Durante l’ultimo congresso dell’American Heart Association ed in contemporanea sul New England Journal of Medicine sono stati presentati i risultati dell’ AXIOMATIC-TKR (Antithrombotic Treatment with Factor XIa Inhibition to Optimize Management of Acute Thromboembolic Events in Total Knee Replacement) trial, studio di fase due in cui è stato testato per la prima volta un nuovo anticoagulante orale, il milvexian, che in pazienti sottoposti ad artroplastica di ginocchio si è dimostrato efficace nella prevenzione del tromboembolismo venoso e sicuro sul fronte dei sanguinamenti [1].

I farmaci anticoagulanti orali rappresentano il trattamento cardine per la prevenzione del trombo-embolismo arterioso e venoso e nonostante negli ultimi anni l’introduzione degli anticoagulanti diretti abbia reso più maneggevole la gestione di questi pazienti rispetto ai tradizionali antagonisti della vitamina K, il rischio di complicanze emorragiche rimane comunque elevato.

Il fattore XI rappresenta un target promettente per lo sviluppo di nuovi anticoagulanti più sicuri, in quanto esercita un ruolo molto importante nella formazione e nell’accrescimento del trombo ed invece un ruolo secondario nei meccanismi di emostasi [2]. Il milvexian è un inibitore selettivo del fattore XI rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale e con una emivita di circa 12 ore [3].

Il trial ha arruolato pazienti sottoposti ad intervento di artroplastica monolaterale di ginocchio, con età > 50 aa, in condizioni cliniche stabili e candidabili a profilassi anticoagulante. I principali criteri di esclusione sono stati: controindicazioni alla terapia con enoxaparina (creatinina clearance < 30 ml/min), storia di pregresso tromboembolismo venoso o di insufficienza epatica, impossibilità ad eseguire la venografia. I pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere trattamento con enoxaparina (40 mg una volta al giorno) oppure uno dei sette regimi terapeutici di milvexian (25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg due volte al giorno oppure 25 mg, 50 mg e 200 mg una volta al giorno). La profilassi anticoagulante veniva iniziata da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico e veniva proseguita per un tempo variabile da 10 a 14 giorni. L’endpoint primario di efficacia è stato l’incidenza di tromboembolismo venoso, definito come un composito di trombosi venosa profonda sintomatica, trombosi venosa profonda asintomatica ma confermata con la venografia, embolia polmonare non fatale o morte per tutte le cause. Sono stati considerati come endpoint secondari di efficacia: la trombosi venosa profonda prossimale (sintomatica o asintomatica), la trombosi venosa profonda distale (sintomatica o asintomatica), l’embolia polmonare non fatale e la morte. Il principale outcome di sicurezza è stato il sanguinamento di qualsiasi severità definito come un composito di emorragie maggiori, emorragie non maggiori ma clinicamente rilevanti ed emorragie minimali.

Da giugno 2019 a febbraio 2021 1242 pazienti sono stati randomizzati in 118 centri in 18 paesi e sono stati seguiti per 30 giorni. Le principali caratteristiche cliniche sono state simili tra i diversi gruppi. Nei pazienti che hanno assunto la terapia con milvexian per due volte al giorno l’incidenza di tromboembolismo venoso è stata del 21% (27 di 129) nei soggetti trattati con 25 mg/bid, dell’11% (14 di 124) nei soggetti trattati con 50 mg/bid, del 9% (12 di 134) nei soggetti trattati con 100 mg /bid e dell’8% (10 di 131) nei soggetti trattati con 200 mg/bid. Questi risultati hanno quindi suggerito una efficacia dose-dipendente. Complessivamente in questo gruppo l’incidenza di trombosi venosa è stata del 12% (63 di 518 pazienti). Nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose al giorno di milvexian il tromboembolismo venoso si è sviluppato in 7 di 28 soggetti (25%) trattati con 25 mg/die, in 30 di 127 soggetti (24%) trattati con 50 mg/die ed in 8 di 123 soggetti (7%) trattati con 200 mg/die. Anche questi risultati sono consistenti con una efficacia dose-dipendente. Nel gruppo enoxaparina l’incidenza di trombosi venosa è stata del 21% (54 su 252 pazienti). Per quanto riguarda la sicurezza, l’incidenza di sanguinamenti è stata simile, intorno al 4%, con entrambi i tipi di anticoagulanti. Molti degli episodi emorragici sono stati considerati “minimali” ed hanno interessato il sito chirurgico. Solo un paziente trattato con enoxaparina è andato incontro ad un sanguinamento maggiore. L’incidenza dei sanguinamenti clinicamente rilevanti è stata dell’1% nei soggetti che hanno assunto il milvexian e del 2% nei soggetti che hanno assunto l’enoxaparina. Il taso complessivo di eventi avversi è stato sovrapponibile tra i due gruppi: 39% per il milvexian e 38% per l’enoxaparina, eventi avversi seri sono stati riportati rispettivamente nel 2% e nel 4%; i livelli post operatori di emoglobina sono risultati simili tra i due regimi di trattamento.

Gli autori hanno quindi concluso che in pazienti sottoposti ad intervento di artroplastica di ginocchio il milvexian è in grado di ridurre l’incidenza di tromboembolismo venoso in modo dose-dipendente e nei soggetti trattati con dosaggi di almeno 100 mg/die il tasso di trombosi venosa post-operatoria è stato significativamente più basso rispetto a quella riscontrato nei soggetti trattati con enoxaparina. Nonostante l’incidenza di qualsiasi tipo di sanguinamento sia stata simile tra i due gruppi, le emorragie clinicamente rilevanti sono state circa il doppio nei pazienti che hanno ricevuto l’enoxaparina, pertanto il milvexian si è dimostrato un agente antitrombotico molto efficace ma anche altrettanto sicuro. Il trial presenta alcuni limiti, come la ridotta numerosità della popolazione che non permette di giungere a conclusioni definitive soprattutto per quanto riguarda la bassa incidenza dei sanguinamenti, tuttavia ha dimostrato, per la prima volta, che questo nuovo anticoagulante presenta delle grandi potenzialità che necessitano di essere confermate in studi più ampi ed in altri campi di applicazione come quello della profilassi della trombosi arteriosa e nei pazienti con fibrillazione atriale.  

Bibliografia

1. Weitz JI, Strony J, Ageno W, et al; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Nov 15. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Online ahead of print.
2.  Hsu C, Hutt E, Bloomfield DM, Gailani D, Weitz JI. Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 625-31
3. Perera V, Abelian G, Li D, et al. Single dose pharmacokinetics of BMS-986177/JNJ-70033093 in participants with mild or moderate hepatic impairment compared to healthy participants. Eur Heart J 2020; 41: Suppl 2