Introduzione

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) rappresenta la più comune malattia cardiaca ereditaria. Una quota rilevante di pazienti presenta una forma caratterizzata da ostruzione dinamica del tratto di efflusso^1-3. Aficamten è un inibitore della miosina cardiaca di nuova generazione che in un recente trial clinico, ha dimostrato un significativo miglioramento degli outcome clinici valutati in pazienti con HCM ostruttiva (oHCM)⁴ sintomatica.

Il trial MAPLE-HCM (Metoprolol versus Aficamten in Patients with Left Ventricular Outflow Tract Obstruction on Exercise Capacity in Hypertrophic CardioMyopathy)⁵ è stato progettato per confrontare direttamente aficamten con metoprololo in monoterapia.

Metodi

Disegno dello studio

Studio randomizzato, di fase 3, internazionale, multicentrico, in doppio cieco e double-dummy. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1

• Aficamten (5–20 mg/die, con titolazione progressiva) + placebo di metoprololo
• Metoprolol (50–200 mg/die, con titolazione progressiva) + placebo di aficamten

Durata del trattamento: 24 settimane, seguite da 4 settimane di washout.

Popolazione

• Età 18–85 anni
• Diagnosi di HCM con spessore di parete ≥15 mm (≥13 mm se mutazione genetica o familiarità positiva)
• Frazione di eiezione ≥60%
• Gradiente LVOT ≥30 mmHg a riposo o ≥50 mmHg dopo manovra di Valsalva
• Sintomi di classe NYHA II–III e punteggio KCCQ-CSS ≤90
• VO₂ max predetto <100%

I pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione entro 6 settimane dall’inizio dello screening. Se applicabile, i pazienti hanno effettuato un periodo di washout della terapia standard prima delle valutazioni di screening. Pazienti con terapia recente con mavacamten o pregresso intervento di riduzione settale sono stati confinati a circa il 10% della popolazione.

Endpoint

• Primario: variazione del picco di consumo di ossigeno (VO₂ max) a 24 settimane valutato al test cardiopolmonare.
• Secondari principali: miglioramento di almeno una classe NYHA, variazioni di KCCQ-CSS, NT-proBNP, gradiente LVOT post-Valsalva, volume atriale sinistro indicizzato (LAVI), massa ventricolare sinistra indicizzata (LVMi).
• Sicurezza: eventi avversi, riduzione di LVEF <50%.

Caratteristiche basali

Sono stati randomizzati un totale di 175 pazienti (88 aficamten, 87 metoprolol). Età media: 58 anni. Il gradiente medio all’efflusso era di 47 mmHg a riposo e 74 mmHg post-Valsalva con una frazione d’eiezione media del 68%. La maggior parte dei pazienti aveva una classe funzionale NYHA II (circa il 70% della popolazione); il restante 30% aveva una classe funzionale NYHA III.  Il valore mediano di NT-proBNP era di 468 pg/ml. Inoltre durante lo studio è stato possibile effettuare un’efficace titolazione sia del dosaggio di terapia con aficamten sia del metoprololo. Alla settimana 24 infatti i dosaggi di Aficamten prevalenti erano a 15 mg (circa il 40%), 20 mg (36%), 10 mg (17%) e per il Metorpololo 200 mg (40% della popolazione) e 150 mg (23% della popolazione).

Endpoint primario

La variazione media del picco di consumo di ossigeno dal basale alla settimana 24 è stata di 1,1 ml/Kg/min (intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,5–1,7) nel gruppo aficamten e di −1,2 ml per chilogrammo al minuto(IC 95%, −1,7 – −0,8) nel gruppo metoprololo, con una differenza media tra i gruppi, pari a 2,3 ml per chilogrammo al minuto (IC 95%, 1,5–3,1; P<0,001). L’effetto del trattamento è risultato coerente in tutti i sottogruppi analizzati.

Endpoint secondari

I pazienti trattati con aficamten hanno mostrato maggiori miglioramenti in tutti gli endpoint secondari (p<0,01 per tutti), ad eccezione dell’indice di massa ventricolare sinistra. Alla settimana 24, il 51% dei pazienti del gruppo aficamten e il 26% di quelli del gruppo metoprololo hanno presentato un miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA. La variazione media nel punteggio KCCQ-CSS è stata di 15,8 punti nel gruppo aficamten e di 8,7 punti nel gruppo metoprololo; la variazione proporzionale dei livelli di NT-proBNP è stata rispettivamente di 1,4 pg/ml e 0,3 pg/ml; la variazione media del gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro dopo manovra di Valsalva è stata di −40,7 mmHg e −3,8 mmHg; la differenza media nel gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro a riposo è stata di 29,6 mmHg sempre in favore di aficamten; anche la variazione dell’indice di volume atriale sinistro è stata di −3,8 ml/m² e +2,8 ml/m.

Alla settimana 28, dopo il washout di 4 settimane, i miglioramenti osservati con aficamten non erano più presenti.

Sicurezza

Eventi avversi gravi si sono verificati in 7 pazienti (8%) assegnati ad aficamten e in 6 pazienti (7%) assegnati a metoprololo. Un totale di 65 pazienti (74%) nel gruppo aficamten e 66 (76%) nel gruppo metoprololo ha riportato almeno un evento avverso dopo l’inizio del trattamento.

Eventi avversi che hanno comportato l’interruzione precoce del trattamento si sono verificati in 1 paziente (1%) del gruppo aficamten, deceduto improvvisamente dopo una breve infezione virale, e in 3 pazienti (3%) del gruppo metoprololo.

Il trattamento con aficamten ha determinato una differenza media tra i gruppi, della frazione di eiezione ventricolare sinistra pari a −4,2 punti percentuali alla settimana 24. Una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra a valori inferiori al 50%, si è verificata in 1 paziente (1%) del gruppo aficamten e in nessun paziente del gruppo metoprololo.

Discussione

Il trial MAPLE-HCM è il primo confronto diretto tra un inibitore della miosina cardiaca e un beta-bloccante in monoterapia nei pazienti con oHCM sintomatica. I risultati mostrano come la monoterapia con aficamten è risultata superiore alla monoterapia con metoprololo riguardo il miglioramento del picco di consumo di ossigeno al test cardiopolmonare. Il trattamento con aficamten è stato inoltre associato a una riduzione dei sintomi e a miglioramento del gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro, del livello di NT-proBNP e dell’indice di volume atriale sinistro. L’effetto dell’aficamten sulla capacità di esercizio è risultato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati ((nuove diagnosi, forme croniche, varianti genetiche).

Limiti dello studio

• Durata relativamente breve (24 settimane), che non consente di valutare esiti a lungo termine.
• Mancanza di confronto con altri beta-bloccanti non vasodilatatori.

Conclusioni

Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica, aficamten in monoterapia ha dimostrato una superiorità clinica rispetto a metoprololo in termini di capacità di esercizio, miglioramento sintomatologico, riduzione dei gradienti LVOT, dei biomarcatori e del rimodellamento atriale sinistro. Il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello di metoprololo. Questi risultati supportano un cambiamento potenziale nelle linee guida future, con l’inserimento di aficamten come opzione terapeutica di prima linea nell’oHCM.

Bibliografia essenziale

1. Maron BJ. Clinical course and management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:655–68.
2. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023;44:3503–626.
3. Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR guideline for the management of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2024;83:2324–405.
4. Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2024;390:1849–61.
5. Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, et al. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2025; DOI:10.1056/NEJMoa2504654.