Nonostante i cambiamenti nello stile di vita, la riduzione del burden dei fattori di rischio cardiovascolare e l’adozione di una strategia farmacologica di prevenzione secondaria, i pazienti con malattia coronarica rimangono ad alto rischio di sviluppare nuovi eventi. L’infiammazione sicuramente svolge un ruolo fondamentale nella progressione e nella destabilizzazione della malattia coronarica nei pazienti stabili. La possibilità che una terapia antinfiammatoria possa migliorare l’outcome cardiovascolare è stata già testata nel CANTOS, dove l’impiego di un anticorpo monoclonale, il canakinumab si è dimostrato efficace nel ridurre i nuovi eventi nei pazienti con storia di pregresso infarto miocardico ed evidenza di elevati valori di proteina C reattiva¹.

La colchicina è un farmaco derivato da un fiore conosciuto come “falso zafferano” le cui proprietà antinfiammatorie erano state riconosciute già dagli Egiziani e dagli antichi Greci. Una precedente piccola esperienza clinica che aveva arruolato poco più di 500 pazienti, il LoDoCo (low-dose colchicine) trial, aveva dimostrato una riduzione del rischio di nuovi eventi nei soggetti con cardiopatia ischemica cronica trattati con basse dosi di colchicina (0,5 mg/die)². Durante l’ultimo congresso della Società Europea di Cardiologia e su uno degli ultimi numeri del New England Journal of Medicine sono stati invece pubblicati i risultati del più ampio LoDoCo2 trial, condotto inizialmente in 13 Centri Australiani e successivamente anche in 30 ospedali olandesi³.

Il principale criterio di arruolamento è stato rappresentato dalla presenza di malattia coronarica diagnosticata alla coronarografia o alla TC coronarica o dalla presenza di un Agaston score > 400 valutato al Calcium Scan. Inoltre i pazienti dovevano trovarsi in una situazione di stabilità clinica da almeno sei mesi. Sono stati invece criteri di esclusione: insufficienza renale cronica di grado moderato-severo, scompenso cardiaco e valvulopatie di grado severo, storia nota di effetti collaterali in corso di terapia con colchicina. Dopo la firma del consenso informato, i pazienti eleggibili sono stati sottoposto ad un periodo di run-in durato un mese, in cui tutti hanno assunto in aperto un dosaggio di colchicina di 0.5 mg/die. Dopo questa prima fase, i soggetti che avevano tollerato bene il trattamento sono stati effettivamente randomizzati in rapporto 1:1  a colchicina (0.5 mg/die) o placebo.

L’end-point primario dello studio è stato un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico spontaneo (non procedurale), ictus ischemico e rivascolarizzazione coronarica guidata dall’ischemia. L’endpoint secondario è stato un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico spontaneo ed ictus ischemico; sono state inoltre valutate in modo gerarchico le singole componenti dell’end-point.

Nella fase iniziale sono risultati eleggibili 6528 soggetti, ma alla fine solo 5522 pazienti sono stati randomizzati: 2762 assegnati al gruppo colchicina e 2760 al gruppo placebo; l’insorgenza di effetti collaterali interessanti il tratto gastro-intestinale ha rappresentato il principale motivo di mancato arruolamento nello studio. I due gruppi di trattamento hanno presentato delle caratteristiche cliniche sovrapponibili, la popolazione ha presentato un’età media di 66±8.6 anni, con il 15,3% di donne, l’11.7% di fumatori attivi ed il 18% di diabetici. La maggior parte dei pazienti (84.4%) presentava una storia di pregressa sindrome coronarica acuta e nel 68.2% dei casi l’evento acuto si era verificato almeno 24 mesi prima della randomizzazione; oltre l’80% dei soggetti riferiva una precedente rivascolarizzazione coronarica. La popolazione, inoltre, è risultata ben trattata dal punto di vista della cardiopatia ischemica cronica e prevenzione secondaria: il 99.7% dei pazienti assumeva un antiaggregante o un anticoagulante, il 96.6% almeno un farmaco ipolipemizzante (statine circa il 94%), il 62.1% un beta-bloccante ed il 71.7% un inibitore del sistema renina-angiotensina.

Nel corso di un follow-up medio di 28.6 mesi, l’endpoint primario si è verificato in 187 pazienti (6.8%) trattati con colchicina ed in 264 (9.6%) pazienti trattati con il placebo (incidenza di 2.5 vs 3.6 eventi per 100 persone all’anno; hazard ratio, 0.69; 95% intervallo di confidenza [CI], 0.57 to 0.83; P<0.001). L’endpoint secondario si è invece verificato in 115 pazienti (4,2%) del gruppo colchicina ed in 157 pazienti (5.7%) del gruppo placebo (incidenza di1 .5 vs 2.1 eventi per 100 persone all’anno; hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.57 to 0.92; P = 0.007). Valutando in modo gerarchico le singole componenti dell’enpoint, anche l’incidenza di infarto miocardico spontaneo e di rivascolarizzazione coronarica guidata dall’ischemia sono risultate significativamente più basse nel braccio colchicina rispetto al placebo. L’incidenza di morte per cause non cardiovascolari è invece risultata più alta nel gruppo colchicina (incidenza di 0.7 vs. 0.5 eventi per 100 persone all’anno; hazard ratio, 1.51; 95% CI, 0.99 to 2.31). L’insorgenza durante il follow-up di altre patologie cardiovascolari (fibrillazione atriale e tromboembolismo polmonare) e di diabete mellito non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi. Per quanto riguarda gli effetti collaterali sono stati osservati simili incidenze di nuove diagnosi di neoplasie e di nuove ospedalizzazioni per infezioni, per polmoniti batteriche  e per disturbi gastrointestinali. La gotta si è verificata in 38 pazienti del gruppo colchicina ed in 95 pazienti del gruppo placebo; neutropenia e miotossicità sono risultati abbastanza rari.

Il beneficio della colchicina rispetto al placebo si è mantenuto in tutti i sottogruppi prespecificati: sesso, età (> o < 65 anni), abitudine tabagica (attiva o pregressa), ipertensione, diabete, disfunzione renale, pregressa sindrome coronarica acuta, pregressa rivascolarizzazione coronarica, fibrillazione atriale, tipo di statina (ad alta o bassa efficacia), impiego dell’ezitimbe.

Gli autori hanno quindi concluso che nei pazienti con sindrome coronarica cronica il rischio di sviluppare nuovi eventi viene significativamente ridotto dall’aggiunta della colchicina al dosaggio di 0.5 mg/die al migliore trattamento farmacologico suggerito dalle correnti linee guida.

Considerazioni

Questo studio sicuramente presenta alcuni limiti, come ad esempio il fatto di essere stato condotto soltanto in centri australiani ed olandesi, la bassa percentuale di donne coinvolte e soprattutto il fatto che i pazienti non sono stati sottoposti al dosaggio di markers laboratoristici di flogosi (come ad esempio la proteina C reattiva) per valutare se il trattamento con colchicina a basse dosi sia in grado di modulare l’infiammazione anche a questo livello. Inoltre bisogna considerare anche la tollerabilità clinica di una terapia con colchicina a lungo termine: dopo il primo mese di run in oltre 1000 soggetti non sono stati effettivamente randomizzati per l’insorgenza di effetti collaterali soprattutto di tipo gastro-intestinale e durante lo studio circa il 10 % dei pazienti ha interrotto il trattamento (ma una simile percentuale di drop-out si è avuta anche nel gruppo placebo).

I risultati del LoDoCo2 trial aggiungono comunque altre importanti evidenze per estendere in cardiologia l’impiego clinico della colchicina, farmaco tradizionalmente utilizzato nel trattamento delle pericarditi. Già recentemente il trial COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) aveva dimostrato che nei pazienti con storia di recente (entro 30 giorni) infarto miocardico, la colchicina, sempre al dosaggio di 0.5 mg/die, è in grado di ridurre, rispetto al placebo l’incidenza di un enpoint composito rappresentato da morte cardiovascolare, arresto cardiaco, infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazioni coronariche dovute a recrudescenza di angina⁴. I risultati dello studio di Nidorf e coll. seguono quindi questa strada dimostrando un simile beneficio anche nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica, con una maggiore stabilità clinica e sottoposti alla migliore strategia farmacologica di prevenzione secondaria oggi raccomandata.

Bibliografia:

1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119-31
2. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 404-10
3. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383:1838-1847
4. Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicines after myocardial infarction. N Engl J Med 2019; 381: 2497-505