Il trattamento con apixaban si è dimostrato non inferiore alla terapia con dalteparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso nei pazienti oncologici: è questo il principale risultato del CARAVAGGIO, uno dei “Late-Breaking Clinical Trial” presentati durante l’ultima edizione di ACC.20 e contestualmente pubblicato sul New England Journal of Medicine (1).

Lo studio ha arruolato 1170 soggetti affetti da cancro e con diagnosi di trombosi venosa profonda prossimale o di embolia polmonare accidentale o sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban orale (al dosaggio di 10 mg per due volte al giorno per i primi 7 giorni, seguiti poi dal dosaggio di 5 mg per due volte al giorno) o con dalteparina sottocute (al dosaggio di 200 UI/Kg una volta al giorno per il primo mese e seguito poi dal dosaggio di 150 UI/kg una volta al giorno). Il trattamento è durato in tutto sei mesi. Sono risultati eleggibili per lo studio i pazienti con tutte tipologie di neoplasie, ad eccezione di quelli affetti da leucemia, tumori cutanei, tumori primitivi o metastasi cerebrali. L’outcome primario di efficacia è stata la ricorrenza di tromboembolismo venoso, quello di sicurezza comprendeva  invece i sanguinamenti maggiori secondo la definizione dell’EMA (European Medicines Agency) e definiti come sanguinamenti clinicamente evidenti associati ad uno o più dei seguenti criteri: riduzione dell’emoglobina > 2g/dl, trasfusione di > 2 unità di emazie concentrate, interessamento di un “sito critico” (intracranico, intraspinale, intraoculare, pericardico, intra-articolare, intramuscolare con sindrome compartimentale, retro peritoneale), necessità di intervento chirurgico, sanguinamento fatale.

I risultati principali del CARAVAGGIO hanno dimostrato che il tromboembolismo venoso si è ripresentato in 32 di 576 pazienti (5.6%) del gruppo apixaban ed in 46 di 579 (7.9%) del gruppo dalteparina (hazard ratio, 0.63; 95% confidence interval [CI], 0.37-1.07; p<0.001per la non inferiorità; p=0.09 per la superiorità) (Figura, Panel A, Modificata Da New Engl J Med) ). I sanguinamenti maggiori si sono invece verificati in 22 pazienti (3.8%) trattati con il DOAC ed in 23 pazienti (4.0%) trattati con l’eparina (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.40-1.69; p=0.60) (Figura, Panel B, Modificata Da New Engl J Med)).

L’incidenza cumulativa di tromboembolismo venoso ricorrente e di sanguinamenti maggiori è stata dell’8.9% nel gruppo apixaban e dell’11.4% nel gruppo dalteparina (hazard ratio 0.70; 95% CI 0.45-1.07).

Per quanto riguarda invece gli endpoint secondari:

• Ricorrenza di trombosi venosa profonda: 2.3% nel gruppo apixaban vs 2.6% nel gruppo dalteparina
• Ricorrenza di embolia polmonare: 3.3% nel gruppo apixaban vs 5.5% nel gruppo dalteparina
• Embolia polmonare fatale: 0.7% nel gruppo apixaban vs 0.5% nel gruppo dalteparina
• Sanguinamenti gastro-intestinali maggiori: 1.9% nel gruppo apixaban vs 1.7% nel gruppo dalteparina
• Sanguinamenti maggiori non gastro-intestinali: 1.9% nel gruppo apixaban vs 2.2% nel gruppo dalteparina
• Mortalità per tutte le cause: 23.4% nel gruppo apixaban vs 26.4% nel gruppo dalteparina; la maggior parte delle morti è stata messa in relazione con la neoplasia iniziale, 4 decessi sono stati correlati alla ricorrenza di tromboembolismo venoso, 4 decessi (2 in ciascun gruppo) sono stati attribuiti al verificarsi di un sanguinamento fatale

Considerazioni

Nella sua presentazione all’ACC il prof. Agnelli, ha precisato che per quanto riguarda la ricorrenza del tromboembolismo venoso le due curve tendono a divergere, a favore dell’apixaban, già dopo i primi trenta giorni dall’inizio del trattamento (Figura, Panel A), al contrario le curve dei sanguinamenti maggiori sono risultate abbastanza sovrapponibili (Figura, Panel B) ed ha aggiunto che sono in corso ulteriori sottonalisi per correlare la sede della neoplasia con la tipologia del sanguinamento, in modo da definire quale sottogruppo di pazienti possa effettivamente trarre il maggiore beneficio dal trattamento con questo tipo di DOAC. Tuttavia, il prof. Agnelli, ha sottolineato come anche nei pazienti affetti da neoplasie del tratto gastrointestinale, l’incidenza di sanguinamenti in queste sede sia piuttosto bassa.

Il trattamento della malattia trombo embolica nel contesto della patologia oncologica rappresenta sicuramente un problema comune e di difficile soluzione. Le principali linee guida raccomandano l’impiego delle eparine a basso peso molecolare per trattare il tromboembolismo venoso nei pazienti affetti da neoplasia ed hanno recentemente aggiunto la possibilità di impiegare anche l’edoxaban ed il rivaroxaban (2-3). Tuttavia il beneficio clinico dei DOAC in questo setting è stato limitato da un aumentato rischio di sanguinamento, rispetto alle eparine, sopratutto a partenza dal tratto gastro-intestinale. Come giustamente sottolineato nell’editoriale di accompagnamento al trial da Agnes Lee, in assenza di un confronto testa a testa, è difficile stabilire se un anticoagulante diretto sia migliore dell’altro (4). Tuttavia, il trial Caravaggio, in cui l’apixaban ha dimostrato un ottimo profilo di efficacia ed un buon profilo di sicurezza, sembra aggiungere una tessera importantissima in un puzzle così intricato, candidandosi ad essere una valida strategia terapeutica per la profilassi trombo embolica del malato oncologico.

1. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Caravaggio Investigators. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMoa1915103.
2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020; 41: 543-603
3. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2019 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol 2019; 20:566-e581
4. Lee AYY. Anticoagulant Therapy for Venous Thromboembolism in Cancer. N Engl J Med.2020 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMe2004220.