A settembre 2019 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i tanto attesi risultati dello studio  PARAGON-HF (1) che ha valutato l’effetto di sacubitril/valsartan sulla morbidità e mortalità dei pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (SCFEp). Purtroppo i risultati dello studio sono stati globalmente negativi in quanto sacubitril-valsartan non ha ottenuto una riduzione dell’end-point primario di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni totali per SC. Nei  mesi a seguire numerosi lavori hanno proposto degli “insight” per cercare di  capire meglio i risultati dello studio, identificare dei fenotipi clinici specifici in cui sacubitril-valsartan possa essere utile e aprire la strada a nuove possibili opzioni terapeutiche da riservare ai pazienti con SCFEp.

Recentemente su JACC: Heart failure (2), Cunningham JW e coll hanno valutato nella popolazione dello studio PARAGON-HF 1) il significato prognostico dei livelli basali di NT-pro-BNP nei pazienti con SCFEp, 2) la risposta al sacubitril-valsartan in relazione ai livelli basali di NT-pro-BNP e 3) l’effetto di sacubitril-valsartan sui livelli di NT-proBNP  nella popolazione generale e in tipologie selezionate di pazienti.

Nello studio PARAGON-HF  4.796 pazienti con  SCFEp e livelli elevati di  NT-pro-BNP sono stati randomizzati a sacubitril-valsartan o a valsartan e sono stati seguiti per una media di 35 mesi).  In 2700 pazienti la misurazione di NT-proBNP è stata effettuata in 5 time-point differenti: pre run-in, alla fine del run-in con valsartan, alla randomizzazione ( cioè al termine del run-in con sacubitril-valsartan), a 16 e a 48 settimane di trattamento.

I risultati dello studio hanno confermato che livelli basali di NT-pro-BNP (corretti per ben 21 variabili confondenti) sono associati con l’end-point primario di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni totali per SC ( adjusted RR: 1.68, 95% [IC 1.53-1.85, p<0.001]). Questa associazione è risultata più forte nei pazienti con fibrillazione atriale rispetto ai pazienti senza fibrillazione atriale (adjusted RR rispettivamente: 2.33 [95% IC 1.89-2.87] vs 1.58 [95% IC 1.42-1.45, p interaction <0.001]). Per contro l’associazione tra livelli di NT-proBNP e l’end-point primario è risultata meno forte nei pazienti obesi rispetto ai non obesi (adjusted RR: 1.50 [95% IC 1.31-1.71] vs 1.92 [95% IC 1.70-2.17, p interaction <0.001]. Infatti per un dato valore di NT-pro-BNP, i pazienti  con fibrillazione atriale hanno presentato una minore incidenza e i pazienti obesi una maggiore incidenza di eventi nel follow-up, rispetto rispettivamente ai pazienti senza fibrillazione atriale e  ai pazienti non obesi; questo è particolarmente evidente  per livelli nel limite inferiore del range di NT-pro-BNP.

La seconda importante osservazione dello studio è che i livelli di NT-pro-BNP basali non incidevano sull’effetto di sacubitril-valsartan sulla morte cardiovascolare e le ospedalizzazioni totali per SC. Ciò ad indicare che il dosaggio di questo biomarker non è utile per identificare  i pazienti che potrebbero eventualmente beneficiare di questa terapia.

La terza informazione fornita dalla studio di Cunningham e coll è che, rispetto a valsartan, sacubitril-valsartan ha ridotto i livelli di NT-pro-BNP del 19% (95%CI 14%-23%, p<0.001) a 16 settimane . L’entità della riduzione è risultata simile negli uomini (20%) e nelle donne (18%), come anche nei pazienti con FE >57% (18%) e <57% (20%). La riduzione dei livelli di NT-pro-BNP è stata associata con un più basso rischio di eventi nel follow-up, indipendentemente dal trattamento effettuato.

I risultati di questo studio rappresentano un’ulteriore conferma della complessità fisiopatologica dello SCFEp.  Infatti, nonostante il valore prognostico dell’NT-pro-BNP in questa numerosa popolazione  di pazienti con SCFEp sia stato confermato, la relazione tra la riduzione dei livelli di NT-pro-BNP e riduzione degli eventi è meno forte di quella osservata nei pazienti con SC con ridotta FE, indicando che differenti meccanismi possano essere coinvolti contemporaneamente nella determinazione dell’outcome.  Particolarmente sorprendente è il dato che  descrive un’ analoga riduzione del bio-marker negli uomini e nel sottogruppo dei pazienti con FE  >57% rispetto alle donne e ai pazienti con frazione di eiezione <57% . Infatti questi 2 ultimi sottogruppi hanno dimostrato nell’analisi pre-specificata dello studio PARAGON-HF un beneficio clinico significativo da sacubitril-valsartan. Appare quindi plausibile che i meccanismi attraverso cui il blocco della neprilisina riduce i livelli di NT-pro-BNP nei pazienti con SCFEp siano differenti da quelli che influenzano gli outcome clinici e/o possano avere un impatto prognostico differente nelle varie tipologie di pazienti.

La difficoltà di dimostrare un beneficio clinico di sacubitril-valsartan nei pazienti con SCFEp, come anche di altri farmaci precedentemente testati, è verosimilmente correlata alla estrema eterogeneità di questi pazienti.   Infatti, per quanto la diagnosi di SCFEp nello studio PARAGON-HF sia stata molto ben caratterizzata per garantire la maggior omogeneità possibile nei pazienti inclusi, è noto che i meccanismi fisiopatologici di tale sindrome sono estremamente eterogenei e spesso coesistenti nello stesso paziente. In particolare, nella fisiopatologia dello SCFEp sono coinvolti  da una parte meccanismi cardiovascolari (disfunzione diastolica, ma anche sistolica del ventricolo sinistro, valvulopatie, disfunzione atriale, patologia vascolare, disfunzione autonomica, ipertensione sistemica e polmonare) e dall’altra meccanismi non cardiovascolari (obesità, anemia,  deficit di ferro, broncopneumopatia cronica ostruttiva, nefropatia, sarcopenia e depressione).

In una bellissima review pubblicata  su European Heart Journal  già nel 2014, Michele Senni e coll. (3)  hanno sottolineato come l’approccio del “one size fits all” non si adatti ai pazienti con HFpEF e  hanno richiamato l’attenzione sulla necessità di personalizzare la strategia terapeutica nei pazienti con SCFEp attraverso l’identificazione differenti fenotipi clinici con differenti meccanismi fisiopatologici prevalenti.  Il vantaggio di sacubitril-valsartan dimostrato nello studio PARAGON-HF nelle donne e nei pazienti con valori di FE più bassi conferma questa ipotesi. L’effetto benefico di sacubitril-valsartan a livello del miocardio, del rene e dei vasi arteriosi  si traduce in una riduzione della pressione telediastolica del ventricolo sin  (e quindi dell’NT-pro-BNP) che in questi fenotipi clinici sembrerebbe avere un impatto prognostico particolarmente importante. Questo vantaggio prognostico , secondo il lavoro di Cunningham e coll non sembrerebbe confermato negli uomini e nei pazienti con FE>57%, nonostante l’analoga riduzione  dei valori di  NT-pro-BNP.  Ciò può essere in parte dipendente dal fatto che l’NT-pro-BNP è un marker puramente emodinamico e non strutturale cardiaco.

Nello SCFEp, infatti, oltre ai diversi fenotipi clinici e fisiopatologici, sono anche riconoscibili differenti fenotipi strutturali cardiaci, ossia l’ipertrofia miocardica, la fibrosi miocardica, l’infiammazione/stress ossidativo e la coronaropatia. Tenendo conto di tale eterogeneità strutturale, sempre il gruppo del prof. Senni (4) ha proposto l’utilizzo di bio-marker strutturali cardiaci come guida alla scelta della terapia. Secondo questa teoria nei quadri di prevalente ipertrofia, i livelli di renina,  angiotensina II  e aldosterone potrebbero indicare la possibile utilità di ACE-inibitori, sartani o sacubitril-valsartan; nei quadri di prevalente fibrosi, i livelli di ST2 e galectina-3 potrebbero privilegiare i bloccanti dei recettori per i mineralcorticoidi; nei contesti di iper-espressione infiammatoria e/o stress ossidativo, il livelli di interleuchine , tumor-necrosis factor e metallo-proteinasi potrebbero indicare l’utilità di antidiabetici e statine; infine nella coronaropatia, il dosaggio della troponina potrebbe privilegiare il trattamento con ranolazina, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e ivabradina. Trial clinici randomizzati sono comunque necessari per dimostrare questa affascinante ipotesi.

In conclusione, il lavoro di Cunningham e coll. fornisce nuove e importanti informazioni per interpretare i risultati dello studio PARAGON-HF e rappresenta un’ulteriore indicazione della necessità di una medicina di precisione per il trattamento dei pazienti con SCFEp.

REFERENCES

1. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.
2. Cunningham JW, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2020;8:372-381.
3. Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes. Eur Heart J. 2014;35:2797-2815.
4. D’Elia E, Vaduganathan M, Gori M, Gavazzi A, Butler J, Senni M. Role of biomarkers in cardiac structure phenotyping in heart failure with preserved ejection fraction: critical appraisal and practical use. Eur J Heart Fail. 2015;17:1231-1239.