Elevati livelli plasmatici di Lipoproteina A [Lp(a)] e la presenza di calcio nelle arterie coronarie sono fattori indipendentemente associati ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Questi sono i risultati a cui sono giunti Mehta A e colleghi nel loro originale articolo pubblicato su Journal of American College of Cardiology [1].

I livelli di Lp(a) circolanti elevati, sono già stati riconosciuti come promotori di aterosclerosi e sono un elemento geneticamente determinato [2-3].  La presenza di calcio coronarico (CAC), quantificato con il metodo di Agatston nel calcium score, è un marker altamente specifico di malattia coronarica subclinica. Le linee guida americane considerano elevato Lp(a) ≥  mg/dl e CAC ≥100 o ≥75th percentile, come cut off per la decisione di trattare primariamente l’aterosclerosi cardiovascolare. Fino ad oggi l’associazione simultanea di questi due fattori di rischio e il loro impatto sull’incidenza di aterosclerosi non era stato valutato.

In questo studio sono stati studiati 6590 soggetti asintomatici da due coorti epidemiologiche americane la MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) (4512 soggetti) e la Dallas Heart Study (DHS) (2078 soggetti). I partecipanti sono stati seguiti, in maniera prospettica, con un lungo follow up. L’endpoint primario comprendeva l’evento morte collegata a malattia cardiaca, l’infarto miocardico non fatale o l’ictus fatale o non fatale. Le due coorti sono state analizzate separatamente perché i valori di Lp(a) sono stati analizzati utilizzando Kit differenti. I pazienti sono stati stratificati in 6 gruppi mutualmente esclusivi basati sui quintili (quintile 5 vs quintili 1-4) del valore di Lp(a) ed in tre categorie di CAC (0, 1-99, ≥ 100).

Nella coorte MESA sono stati osservati 476 eventi cardiovascolari, mentre nella coorte DHS 98. Valori continui di Lp(a) e CAC erano indipendentemente associati al rischio di malattia cardiovascolare in entrambe le corti. Questa associazione rimaneva tale, in entrambi i gruppi di studio, quando Lp(a), CAC e i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare venivano inseriti in un modello di Cox. Anche l’analisi categorica ho mostrato un’associazione indipendente di elevati valori di Lp(a) (quartile 5 vs 1-4) (HR 1.29; 95% CI:1.04-1.61) e CAC score 1-99 vs 0 (HR 1.68; 95% CI:1.30-2.16) e ≥100 vs 0 (HR 2.66; 95% CI 2.07-3.43) con l’aumentato rischio di malattia cardiovascolare (gruppo MESA). I risultati rimanevano simili nella più piccola coorte del gruppo DHS per valori continui di Lp(a) (HR: 1.54; 95% CI: 0.96-2.46) e per categorie di CAC score 1-99 e ≥100 (HR 3.32; 95% CI: 1.74- 6.33; HR 5.21; 95% CI 2.48-10.96 rispettivamente).

Per quanto riguarda l’associazione congiunta di Lp(a) e CAC, nel gruppo MESA, i pazienti sono stati stratificati per categorie di Lp(a) elevato (quartile 5) versus non elevato (quartili 1-4) e categorie CAC (0, 1-99, ≥100). La più alta incidenza dell’endpoint primario a 10 anni si è osservata nel gruppo con elevato Lp(a) e CAC (22%), mentre la più bassa (2.8%) nel gruppo Lp(a) non elevato e CAC=0.  Le curve di sopravvivenza mostravano un’incidenza di malattia cardiovascolare 5 volte maggiore nel primo gruppo rispetto al gruppo di riferimento (HR 4.71, 95% CI: 3.01-7.40 p<0.01).  Anche dopo la stratificazione seguendo le raccomandazioni delle linee guida (Lpa elevato quando ≥ 50 mg/dl e CAC elevato se ≥ 100) i risultati, nella corte MESA rimanevano simili; i pazienti con Lp(a) e CAC elevato avevano più alta incidenza di eventi rispetto al gruppo basso Lp(a) e CAC < 100 (23.2% vs 4.6%). Nell’analisi multivariata si confermavano i risultati: i pazienti del primo gruppo avevano un rischio di sviluppare malattia cardiovascolare 3 volte più elevato rispetto a quelli con basso Lp(a) e CAC, mentre il gruppo Lp(a) basso ma CAC elevato avevano un rischio di 1.9 volte più alto. Infine quelli con Lp(a) alto ma CAC < 100 avevano un’incidenza simile al gruppo di riferimento.

Questi risultati mostrano che l’associazione di elevati valori di Lp(a) ed elevato CAC score sono fattori di rischio per malattia cardiovascolare, indipendentemente dalla presenza o meno dei più noti e tradizionali fattori di rischio. Doverose alcune considerazioni fisiopatologiche: Lp(a) è geneticamente determinato, ha quindi una lunga finestra temporale d’azione per facilitare la comparsa di malattia cardiovascolare, mediandola con vari meccanismi che includono aterogenesi, infiammazione e trombosi.  Dall’altro lato il CAC score fotografa il burden di malattia aterosclerotica del momento, che è frutto dell’azione dei fattori di rischio nell’arco della vita del soggetto. Mentre Lp(a) rimane a concentrazioni stabili nel tempo, CAC score tende a seguire la storia naturale della malattia aterosclerotica coronarica, aumentando con l’invecchiamento del soggetto.

Lp(a) è un fattore di rischio ancora poco considerato nella pratica clinica quotidiana per l’ampio numero di test diversi tra loro per analizzarlo, per la presenza di diverse isoforme la cui associazione con malattia cardiovascolare può essere variabile e per l’assenza di un target specifico di trattamento. L’analisi del CAC in soggetti con elevato suscettibilità per malattie cardiovascolari e in quelli con elevati valori di Lp(a) potrebbe individuare quei pazienti nei quali il potenziamento del controllo dei comuni fattori di rischio per aterosclerosi può avere un ruolo di primaria importanza nel ridurre l’incidenza di malattia cardiovascolare. Questo discorso è in linea con il ruolo della moderna medicina che si sta spostando dal concetto curativo della malattia al concetto preventivo di cura dei fattori di rischio.  

Bibliografia

1. Mehta A, Vasquez N, Ayers CR, Patel J, Hooda A, Khera A, Blumenthal RS, Shapiro MD, Rodriguez CJ, Tsai MY, Sperling LS, Virani SS, Blaha MJ, Joshi PH. Independent Association of Lipoprotein(a) and Coronary Artery Calcification With Atherosclerotic Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 1;79(8):757-768. doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.058. PMID: 35210030.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, White IR, Marcovina SM, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009 Jul 22;302(4):412-23. doi: 10.1001/jama.2009.1063. PMID: 19622820; PMCID: PMC3272390.
3. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A, Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009 Dec 24;361(26):2518-28. doi: 10.1056/NEJMoa0902604. PMID: 20032323.