Nel corso dell’ultima edizione dell’American College of Cardiology sono stati presentati da parte del Dr RS Wright¹ della Mayo Clinic di Rochester i dati di una pooled analysis che ha riassunto i risultati di 3 studi di fase tre (ORION-9², ORION-10 ed ORION-11³) che hanno avuto come protagonista l’incliseran, un nuovo farmaco ipolipemizzante. Si tratta di un “small interfering RNA” (siRNA) che agisce inibendo la sintesi da parte egli epatociti della proteina PCSK9 (proprotein convertase subtilisin–kexin type 9). Sappiamo già che PCSK9 è una proteasi che agisce normalmente favorendo la degradazione del recettore per le LDL all’interno dei lisosomi epatocitari, pertanto la sua inibizione, sia mediante il blocco della sintesi operata dall’incliseran, sia mediante la ridotta disponibilità sulla superficie cellulare operata da anticorpi specifici (evolocumab ed alirocumab), riduce i livelli di colesterolo LDL.

Sono a tutti noti i dati di efficacia nella diminuzione della colesterolemia ottenuta con gli anticorpi specifici per PCSK9, per quanto riguarda incliseran già nel 2017 si era dimostrata una riduzione del colesterolo LDL del 52,6% a 180 giorni dopo due dosi di farmaco di 300 mg somministrate a distanza di 90 giorni⁴.

I tre trial ORION hanno arruolato popolazioni leggermente differenti:

ORION-9: pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL > 100 mg/dl

ORION-10: pazienti con diagnosi di aterosclerosi e colesterolo LDL > 70 mg/dl;

ORION-11: pazienti con aterosclerosi o con un equivalente di rischio di malattia ateroscleotica (diabete mellito tipo 2, dislipidemia familiare, rischio > 20% di sviluppare a 10 anni un evento cardiovascolare secondo il Framingham risk score) sempre con livelli di LDL  > 70 mg/dl.

In tutti e tre gli studi i pazienti dovevano essere o intolleranti alle statine o sotto trattamento con statine alla dose massima tollerata, era permesso l’uso concomitante di ezetimibe. Erano invece esclusi pazienti precedentemente trattati con anticorpi anti PCSK9, che avevano avuto un evento cardiaco avverso maggiore (MACE) nei precedenti tre mesi, con severa disfunzione ventricolare sinistra (FE < 25%), con scompenso cardiaco o in IV classe NYHA, con ipertensione severa e non controllata, con livelli di trigliceridi > 400 mg/ml e con una grave patologia non cardiovascolare. In tutti e tre gli studi inoltre si è seguita lo stessa schema di trattamento: 4 iniezioni sottocute di farmaco attivo (o in alternativa placebo) somministrate al giorno: 1, dopo tre mesi (giorno 90) e successivamente ogni sei mesi  (giorno 270 e giorno 450).

482 pazienti sono stati arruolati nell’ORION-9, 1561 nell’ORION-10 e 1617 nell’ORION-11, per un totale di 1833 pazienti trattati con incliseran e 1827 pazienti trattati con placebo. Le due popolazioni sono risultate abbastanza sovrapponibili per quanto riguarda l’incidenza di diabete (36%), l’impiego di statine (94%; 72% per quelle ad alta efficacia), di ezetimbe (14%) e per i livelli basali di colesterolo LDL (in media 111 mg/dl). In tutti e tre gli studi sono stati considerati endpoint di efficacia (variazioni del profilo lipidico), di sicurezza ed un endpoint esplorativo riguardo l’incidenza di eventi cardiovascolari (morte cardiaca, arresto cardiaco, infarto o ictus non fatali).

Per quanto riguarda i livelli di colesterolo LDL, l’impiego dell’inclisiran ha determinato una riduzione significativa rispetto ai valori basali del 55 % a 17 mesi (ed una riduzione media del 52% in tutto il periodo di osservazione) (Figura 1). Per ogni 100 pazienti trattati con statina e inclisiran, 89 pazienti raggiungevano il target di colesterolo LDL < 100 mg/dl, 76  il target di LDL < 70 mg/dl, 58 il target < 50 mg/dl ed una minoranza (16 pazienti) raggiungevano livelli di LDL < 25 mg/dl (Figura 2).

In merito agli altri parametri lipidici, incliseran ha ridotto del 29,5% il colesterolo totale, del 42,8% il colesterolo non-HDL, del 68.2% l’espressione della PCSK9 e del 40.2% l’espressione dell’Apolipoproteina-B. Al contrario i pazienti trattati con placebo non hanno mostrato nessuna differenza in alcuno dei parametri lipidici analizzati. L’impatto sulla riduzione nei livelli del colesterolo LDL si è osservato in tutti i sottogruppi studiati, indipendentemente dall’età dal sesso, dalla presenza di diabete, dal trattamento basale con statine, dalla funzione renale e dalla presenza di aterosclerosi come criterio di arruolamento. Inoltre per quanto il beneficio sia mantenuto, sembra essere ancora più accentuato nei pazienti con livelli più bassi di colesterolo alla randomizzazione (riduzione del 61% nei soggetti con colesterolo LDL basale < 100 mg/dl, rispetto ad una riduzione del 47% nei soggetti con colesterolo basale > 100 mg/dl) e nei pazienti di razza non ispanica/latina (riduzione del 55% rispetto al 44% osservato negli ispanici/latini).

Per quanto riguarda invece la sicurezza/tollerabilità gli effetti collaterali più comuni sono stati: diabete, rinofaringite, infezioni del tratto urinario, ipertensione, ed artralgie, ma non si sono registrate differenze significative tra i due gruppi. I pazienti trattati con incliseran hanno tuttavia presento, rispetto al placebo, un’ incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (5% vs 0.7%). Inoltre, non sono state documentati variazioni importanti tra i due trattamenti in altri parametri analizzati: transaminasi, indici di colestasi, enzimi muscolari, funzionalità renale e conta piastrinica. Non sono state evidenziate differenze significative nell’insorgenza di nuove neopalsie, né nel peggioramento o nella ricorrenza di neoplasie preesistenti presenti al momento della randomizzazione.

Anche se i 3 studi erano globalmente sottopotenziati per definire indicazioni certe in merito all’effetto sull’outcome, sia per la limitata numerosità della popolazione arruolata, che per la durata del follow-up, il dr Wright durante la sua presentazione all’ACC ha presentato i dati di un’analisi esplorativa che ha mostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari prespecificati nei pazienti trattati con incliseran rispetto a quelli trattati con placebo (7.1% vs 9.4%), beneficio guidato soprattutto da una ridotta incidenza degli infarti miocardici non fatali (5.2% vs 7.8%).

La correlazione tra riduzione dei livelli di colesterolo LDL ed il beneficio in termini di eventi cardiovascolari è sicuramente ipotizzabile anche per l’incliseran alla luce delle precedenti evidenze degli studi condotti con le statine e gli anticorpi anti-PCSK9, tuttavia per avere conclusioni più definitive bisognerà attendere il completamento dello studio ORION-4⁵, un trial su larga scala che sta randomizzando circa 15.000 pazienti con diagnosi preesistente di malattia cardiovascolare seguiti per un follow-up di 5 anni.

L. Gatto: Professor Prati, qual’è il suo primo commento a caldo leggendo i risultati ottenuti da questo nuovo farmaco?

F. Prati: Mantenere il colesterolo entro i valori ottimali è un cardine della prevenzione primaria e secondaria; ma non è un’impresa semplice. Nell’ambito della prevenzione secondaria si è sempre faticato a raggiungere il target di 70 mg/dl, e scendere ora al di sotto di 55 mg/dl con le sole statine è ancora più complicato. Credo che molti converranno con me che le statine sono dei farmaci straordinari che hanno contribuito in modo importante alla riduzione delle recidive infartuali. L’intolleranza alle statine purtroppo è relativamente frequente soprattutto per la dolenzia muscolare e non sempre si riesce ad impiegare statine potenti a dosaggio elevato. Avere a disposizioni altre soluzioni terapeutiche come l’ezetimibe e più recentemente gli inibitori PCSK9 è un grande passo in avanti.

L. Gatto: Crede veramente che come comunità scientifica cardiologica avessimo bisogno di un altro farmaco per la riduzione delle dislipidemie dopo i risultati eccellenti ottenuti con gli inibitori del PCSK9?

F. Prati: Mi fa una domanda difficile. Trovo molto interessante la modalità di somministrazione dell’Incliseran. Diradare l’iniezione del farmaco a due trattamenti l’anno, sembra obbiettivamente un vantaggio. Inoltre le reazioni avverse nel punto dell’iniezione sono contenute. Un altro aspetto da considerare è che l’inibizione del PCSk9 viene ottenuta con una molecola non anticorpale ma che ne riduce la sintesi, pertanto mediante un meccanismo molto differente rispetto all’ Evolocumab ed Alirocumab. L’Incliseran può pertanto essere efficace anche nei soggetti con ipercolesterolemia ed in assenza dei recettori LDL. Va detto che la riduzione della colesterolemia LDL sembra essere leggermente inferiore a quanto ottenuta con gli altri inibitori PCSK9, Evolocumab ed Alirocumab, che raggiungevano livelli al di sotto dei 40 mg/dl. L’Incliseran è un farmaco interessante e se, come logico ipotizzare, lo studio clinico ORION 4 ne dimostrerà l’efficacia clinica, avremo un nuovo player.

L. Gatto: Pensa che anche un farmaco con il meccanismo d’azione dell’incliseran possa agire stabilizzando l’aterosclerosi?

F. Prati: Si, certo. La riduzione degli eventi clinici ottenuta con le statine, l’ezetimibe e recentemente gli inibitori PCSK9 non è evidentemente legata al meccanismo d’azione dei farmaci ma dipende dall’effetto finale che esercitano sulla riduzione della colesterolemia LDL. Studi di regressione con IVUS mostrano chiaramente che l’abbassamento della LDL al di sotto di 70 mg/dl si accompagna alla stabilizzazione e minima regressione della placca aterosclerotica, con riduzioni del volume delle lesioni coronariche molto contenute. Questo effetto di regressione si è visto anche per valori di colesterolo LDL al di sotto di 70mg/dl, come dimostrato nel GLAGOV con Evolocumab⁶, estendendo il concetto “the lower the better”, a valori di colesterolemia impensabili fino a qualche anno fa. Studi con OCT hanno poi mostrato che l’aterosclerosi può andare incontro a variazioni che, se mi si passa il termine, possiamo indicare come qualitative. Si ispessisce la capsula fibrosa e si riduce la componente lipidica, due noti elementi di vulnerabilità dell’aterosclerosi. E’ invece meno chiaro il legame esistente tra l’infiammazione sistemica, misurata dalla HSPCR e la stabilizzazione dell’aterosclerosi. Abbiamo visto una chiara relazione inversa negli studi IVUS con statine ed una regressione dell’aterosclerosi per valori di PCR al di sotto dei 2 mg/dl. Curiosamente con gli inibitori anticorpali PCSK9, questa relazione non si è osservata. Forse verrà nuovamente esplorata con Incliseran.

L. Gatto: In generale è soddisfatto dai nuovi target di colesterolo LDL suggeriti dalle ultime linee guida ESC o pensa che addirittura non bastino?

F. Prati: Credo ci si possa accontentare. Gli indigeni che non vivono con gli standard occidentali⁷ hanno valori medi al di sopra di 70 mg dl. Vuole dire che siamo riusciti a riportare la colesterolemia ai livelli con cui l’uomo ha convissuto per secoli. Il problema è riuscire a raggiungere nei nostri pazienti questi valori soglia e mantenerli in cronico. Se poi obbietta che in alcuni pazienti (non molti) si verificano recidive infartuali, risponderei che nei prossimi anni dobbiamo sviluppare concetti di medicina personalizzata e comprendere perché un soggetto con colesterolemia LDL a 35 mg dl sviluppi un nuovo evento ischemico. Studi come il CANTOS con Canakinumab nei soggetti con controllo ottimale di colesterolemia ma segni di infiammazione sistemica, vanno in questa direzione⁸.

L. Gatto. E’ preoccupato da livelli di colesterolo LDL troppo bassi, per esempio inferiore a 25 mg/dl che negli studi sono stati comunque raggiunti da una minoranza di pazienti?

F. Prati: Al momento il concetto the lower the better non è aggredibile. Tuttavia non abbiamo dati a lungo termine e, in assenza follow-up up decennali, trovo ragionevole mantenere livelli di colesterolo più alti di 20 mg/dl. Diciamo che se un paziente che seguo, in prevenzione secondaria, ha una colesterolemia compresa tra 30 e 55 mg/dl, mi ritengo soddisfatto.

Bibliografia

1. Presentazione del Dr. R. Scott Wright durante il meeting dell’ American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session Together With World Congress of Cardiology (ACC 2020/WCC), March 28, 2020
2. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al, ORION-9 Investigators. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382:1520-1530
3. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al, ORION-10 and ORION-11 InvestigatorsTwo Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382:1507-1519
4. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376: 1430-40
5. Stoekenbroek RM, Kallend D, Wijngaard PL, Kastelein JJ. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease: the ORION clinical development program. Future Cardiol. 2018;14:433-442.
6. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. 2016; 316:2373-2384.
7. Ditaranto, G. Vitale, M. Lorenzini, C. Rapezzi. The complex interplay between fitness, genetics, lifestyle and inflammation in the pathogenesis of coronary atherosclerosis: lessons from the Amazon rainforest. Atti di Consocere e Curare il Cuore edizione 2018, 143-148
8. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377:1119-1131.