Concentrazioni elevate di lipoproteina(a) sono associate ad un rischio più elevato di malattie cardiovascolare. Il lepodisiran, un small interfering RNA che agisce a livello epatico inibendo la produzione dell’apoliproteina(a), riduce le concentrazioni sieriche medie di lipoproteina(a) da 60 a 180 giorni dopo la sua somministrazione, sono queste le conclusioni principali dello studio ALPACA recentemente presentati all’ACC 2025 tenutosi a Chicago e contemporaneamente pubblicati sulla rivista NEJM [1].

Si tratta di un trial multicentrico, randomizzato, condotto in 66 centri distribuiti tra Argentina, Cina, Messico, Danimarca, Giappone, Romania, Spagna, Germania, Paesi Bassi e Stati Uniti, che ha arruolato tra Novembre 2022 ed Aprile 2023, adulti di età pari o superiore a 40 anni con livelli sierici di lipoproteina(a) di almeno 175 nmol/L. Nello studio potevano essere arruolati pazienti già in trattamento con farmaci ipolipemizzanti (tipo statine ed inibitori di PCSK9) noti per influenzare le concentrazioni di lipoproteina(a) che però dovevano aver ricevuto un trattamento stabile nelle 4 settimane antecedenti allo screening. Sono stati invece esclusi: donne in età fertile, pazienti con un evento cardiovascolare nei 3 mesi precedenti, con storia di scompenso cardiaco, con insufficienza renale severa (eGFR < 30 ml/minuto) e con livelli di enzimi epatici > tre volte il limite superiore della norma.

I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:2:2:2:2 a ricevere lepodisiran alla dose di 16 mg, 96 mg o 400 mg al basale e nuovamente al giorno 180, lepodisiran alla dose di 400 mg al basale e placebo al giorno 180 oppure placebo ad entrambi i timing (tutti i dosaggi e i principi attivi sono stati somministrati per via sottocutanea). La randomizzazione è stata effettuata in base alla concentrazione basale di lipoproteina(a) (<275 nmol/L vs. ≥275 nmol/L) ed al rischio di eventi cardiovascolari (alto rischio vs. non alto rischio).

L’endpoint primario dello studio è stato la variazione percentuale media rispetto al basale della concentrazione sierica di lipoproteina(a) dal giorno 60 al giorno 180. Gli endpoint secondari hanno incluso la variazione percentuale media rispetto al basale della concentrazione di lipoproteina(a) dal giorno 240 al giorno 360, dal giorno 30 al giorno 180 e dal giorno 30 al giorno 360. Inoltre, sono state valutate le variazioni percentuale medie delle concentrazioni di lipoproteina(a), apolipoproteina B e proteina C-reattiva ad alta sensibilità dal basale al giorno 60, al giorno 180, al giorno 240, al giorno 360 e al giorno 540[2].

La popolazione finale dello studio ha coinvolto 312 pazienti, con età media era di 62,7 anni, il 43% di donne, il 68% con rischio cardiovascolare elevato: 153 soggetti presentavano una malattia coronarica nota e 99 una storia di pregresso infarto miocardico. La concentrazione sierica mediana di lipoproteina(a) è stata di 253,9 nmol/L, quella delle LDL di 79 mg/dL e di apolipoproteina B di 79,0 mg/dL. In merito alle terapie concomitanti: il 74% dei pazienti era in trattamento statinico, il 33% con ezetimibe ed il 6% con inibitori del PCSK9. Le principali caratteristiche cliniche sono risultate sovrapponibili tra i gruppi.

In merito all’endpoint primario, la variazione percentuale media rispetto al basale della lipoproteina(a) dal giorno 60 al giorno 180 è stata del –40,8% nel gruppo lepodisiran 16 mg e del -75,2% nel gruppo 96 mg. Nel gruppo 400 mg “pooled” (che ha compreso sia coloro che avevano ricevuto lepodisiran 400 mg ad entrambi i timing e coloro che lo avevano ricevuto solo al basale) la riduzione delle concentrazioni di lipoproteina(a) ha raggiunto il 94%.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, la riduzione percentuale rispetto al basale della lipoproteina(a) dal giorno 30 al giorno 360 è stata > 40% nel gruppo lepodisiran 16 mg e > 77% nel gruppo 96 mg e > 94% nel gruppo trattato con la doppia dose di 400 mg. Risultati simili si sono raggiunti anche nell’intervallo di tempo tra il giorno 240 e il 360. La variazione delle concentrazioni della apoliproteina B rispetto al basale nei diversi timing hanno mostrato un andamento sovrapponibile.

In merito invece alla sicurezza, gli eventi avversi sono stati frequenti, in quanto si sono verificati in 236 partecipanti (74%), ma soltanto nel 10% dei casi (31 pazienti) sono stati correlati al lepodisiran o al placebo. Le reazioni nel sito di iniezione, generalmente lievi, transitorie e dose-dipendenti e rappresentate tipicamente da dolore localizzato, eritema o prurito, sono state segnalate nell’1% dei pazienti trattati con il placebo e nello 0-12% dei pazienti trattati con lepodisiran. L’incremento degli enzimi epatici> 3 volte il limite superiore della norma sono stati documentati in 7 dei 251 soggetti del gruppo lepodisiran (3%), con normalizzazione dei valori alla sospensione del farmaco.

Nissen e gli altri autori del trial hanno quindi concluso che in una popolazione di pazienti con elevati livelli basali di lipoproteina(a) la somministrazione di una singola dose di lepodisiran al dosaggio più elevato ha determinato una riduzione della lipoproteina(a) > del 90% con un profilo di sicurezza favorevole.

I risultati dello studio sono sicuramente molto incoraggianti, in quanto dimostrano come questo sirna, anche ai dosaggi più bassi sia in grado di ridurre la concentrazione della lipoproteina(a) e che tale riduzione è mantenuta nel tempo dopo la dose di richiamo a tre mesi o anche in assenza del booster se i pazienti vengono trattati con la dose maggiore. Ovviamente alcune considerazioni sono doverose, la prima riguarda la numerosità della popolazione e la seconda il fatto che si tratta di uno studio finalizzato a valutare unicamente le concentrazioni sieriche della lipoproteina(a) senza possibilità di alcuna correlazione con l’outcome cardiovascolare anche se a tal proposito c’è uno studio randomizzato in corso. Le evidenze dimostrano una stretta correlazione tra i livelli di lipoproteina(a) ed il rischio cardiovascolare, tuttavia in considerazione del fatto che i livelli di questa proteina sono geneticamente determinati almeno per il 90% è necessario dimostrare che la sua riduzione in età avanzata possa avere un impatto positivo sulla prognosi. In attesa di questi dati rimane il fatto che alcuni farmaci ipolipemizzanti, come ad esempio gli inibitori della proteina PCSK9, non solo hanno dimostrato di ridurre il colesterolo LDL ed i livelli di lipropteina(a), ma anche la possibilità di eventi cardiovascolari, pertanto in attesa di poter agire direttamente su questo nuovo target, bisogna forse insistere con le armi farmacologiche che sono già in nostro possesso e probabilmente sottoutilizzate per implementare il raggiungimento dei valori soglia di LDL in prevenzione secondaria  e primaria.

Bibliografia di riferimento:

1. Nissen SE, Ni W, Shen X, Wang Q, Navar AM, Nicholls SJ, Wolski K, Michael L, Haupt A, Krege JH; ALPACA Trial Investigators.Lepodisiran – A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025 Mar 30. doi: 10.1056/NEJMoa2415818. Online ahead of print.
2. Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized dose-ascending clinical trial.JAMA 2023; 330: 2075-83.