Le gliflozine o inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) sono ampiamente utilizzati nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM2), con scompenso cardiaco con funzione cardiaca preservata e ridotta e nei pazienti con insufficienza renale, in quanto hanno dimostrato di migliorare drammaticamente la prognosi in questi tre differenti setting ad alto rischio di morbilità e di mortalità [1-3]. Tuttavia un tallone d’Achille del trattamento è rappresentato dall’aumento del rischio di infezione delle vie urinarie ed è stato ipotizzato che sia legato proprio alla glicosuria da esso determinato [4]. Tale effetto collaterale è la principale causa di sospensione della terapia; tuttavia l’impatto dell’interruzione del trattamento dopo un episodio di infezione delle vie urinarie non è stato ancora del tutto definito.

Sull’ultimo numero dell’European Heart Journal Wu e coll. hanno pubblicato i risultati di un lavoro che ha affrontato questo specifico tema. Lo studio ha interessato pazienti diabetici trattati con diversi SGLT2i (empagliflozin, dapagliflozin e canagliflozin) ed inclusi in un grande database territoriale di Hong Kong [Clinical Data Analysis and Reporting System] dal 2015 al 2022 [5], in cui l’infezione delle vie urinarie è stata definita come una condizione con urinocoltura positiva per almeno un microrganismo, con una carica batterica > 10⁵ colonie cfu/ml di urina e con non più di due specie microbiche; è stata inoltre classificata come grave in caso di: ospedalizzazione con diagnosi primaria di infezione delle vie urinarie, ospedalizzazione con infezione delle vie urinarie e sepsi, ospedalizzazione con pielonefrite. L’infezione delle vie urinarie è stata invece definita ricorrente in caso di un episodio successivo entro 6 mesi da quello iniziale, oppure due o più episodi entro 12 mesi ma con un intervallo minimo di 14 giorni dal primo episodio.

Gli endpoint primari dello studio sono stati: un outcome composito cardiovascolare primario (ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ictus, infarto miocardico o mortalità per tutte le cause) ed un outcome composito renale primario (declino di almeno del 50% della velocità di filtrazione glomerulare, insufficienza renale terminale o mortalità per tutte le cause). Gli endpoint secondari hanno incluso: le infezioni ricorrenti delle vie urinarie. Gli endpoint terziari hanno, invece, contemplato: i MACE (definiti come il composito di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ictus, infarto miocardico o mortalità cardiovascolare), gli outcome renali specifici (declino di almeno del 50% della velocità di filtrazione glomerulare stimata, insufficienza renale terminale o mortalità per cause renali), la mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause. La mortalità per cause renali è stata classificata come decessi attribuiti a insufficienza renale acuta, malattia renale cronica o insufficienza renale non specificata.

Lo studio ha incluso una popolazione finale di 61.606 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con gliflozine (età media 63 anni, 63,84% maschi). Di questi, 3921 (6.36%) hanno manifestato almeno un episodio di infezione delle vie urinarie, classificata come grave nell’8.4% dei casi. Il 35,7% delle infezioni si è verificato entro 6 mesi dall’inizio del trattamento farmacologico, mentre il restante è avvenuto oltre i 6 mesi di follow-up. L’urinocoltura è stata eseguita nella quasi totalità dei pazienti (96.38%), con risultati positivi nel 92.78% dei casi. Le specie più comunemente isolate sono state l’Escherichia Coli (29.6%), seguita dalle specie di candida (21,99%), dalle specie di Streptococcus (11,93%) e dalle specie di Klebsiella (11,24%). I pazienti che hanno presentato infezione delle vie urinarie erano più anziani (età: 68 anni contro 63 anni), più frequentemente di sesso femminile (50,78% contro 35,17%), con una storia di diabete più lunga e con una maggiore prevalenza di comorbilità (complicanze microvascolari diabetiche, neoplasie, malattia cerebrovascolare, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, ipertensione, arteriopatia periferica e danno renale acuto).

Durante un follow-up medio di circa un anno si sono verificati: 3585 eventi compresi tra gli outcome cardiovascolari primari, 2359 MACE, 5029 eventi compresi negli outcome renali primari, 4010 eventi compresi negli outcome renali specifici, 703 decessi per cause cardiovascolari e 2142 decessi per tutte le cause. I tassi di incidenza per gli outcome cardiovascolari primari, per i MACE, per gli outcome renali primari, per gli outcome renali specifici, per la mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause tra i pazienti con infezione delle vie urinarie sono stati rispettivamente di 185.51, 108.81, 243.29, 183.87, 35.65, and 120.58 per 1000 persone-anno. Gli stessi tassi di incidenza nei pazienti senza infezione delle vie urinarie sono risultati inferiori, attestandosi rispettivamente a 64.12, 42.23, 105.21, 88.21, 14.49, and 39.4 per persone-anno. L’infezione delle vie urinarie è risultata quindi associata ad un rischio più elevato di: outcome cardiovascolari primari (HR 3.18), MACE (HR 2.82), outcome renali primari (HR 2.51), outcome renali specifici (HR 2.34), mortalità cardiovascolare (HR 2.71) e mortalità per tutte le cause (HR 3.4).

Tra i 3921 pazienti con infezione delle vie urinarie, il 32,3% ha interrotto il trattamento con gliflozine; la sospensione della terapia si è registrata più frequentemente nei pazienti più anziani, con maggiore prevalenza di neoplasie, malattia cerebrovascolare, danno renale acuto, infezione urinaria grave e chetoacidosi diabetica.

Gli autori dello studio hanno quindi messo a confronto il rischio di eventi tra coloro che continuavano il trattamento con SGLT2i rispetto a coloro che lo interrompevano utilizzando una particolare metodologia statistica definita “target trial emulation” , dimostrando come l’interruzione del trattamento si correlava ad un rischio significativamente più elevato di tutti gli endpoint: del 35% per gli outcome cardiovascolari primari, del 21% per i MACE, del 35% per gli outcome renali primari, del 28% per gli outcome renali specifici, del 38% per la mortalità cardiovascolare e del 49% per la mortalità per tutte le cause. Inoltre, l’interruzione del trattamento è risultata costantemente associata ad un rischio di outcome peggiore, sia cardiovascolare, sia renale, indipendentemente da: età (> o < a 60 anni), sesso, presenza di malattie cardiovascolari, durata del diabete (> o < 5 anni), uso di ace inibitori o sartani, abitudine al fumo, valori di emoglobina glicata o di funzionalità renale.

Gli autori dello studio hanno quindi concluso che i loro risultati dimostrano come in questo grosso registro di pazienti diabetici trattati con SGLT2i, il verificarsi di una infezione delle vie urinarie si associ ad un rischio di un peggior outcome cardiovascolare e renale. Inoltre, in un paziente su tre che presenta questa complicanza, ciò determina la sospensione del trattamento, che rappresenta, a sua volta, un altro fattore prognostico negativo.

Lo studio innanzitutto presenta come punto di forza la numerosità del campione ed il fatto di essere un registro, questo gli conferisce una certa potenza statistica e soprattutto una rappresentatività “real-world”. Lo studio suggerisce che l’insorgere di una infezione delle vie urinarie in pazienti diabetici ed in terapia con SGLT2i può essere un marker prognostico sfavorevole, tuttavia tale complicanza non necessariamente impone l’interruzione del trattamento, ma piuttosto richiede un’attenta valutazione di rischio complessivo e probabilmente un monitoraggio intensificato. La decisione clinica deve tener conto della gravità dell’infezione, delle condizioni renali, del rischio di complicanze (es. pielonefrite, sepsi urinaria), e della tollerabilità del trattamento; magari in taluni soggetti si può pensare ad una sospensione momentanea e ad una successiva ripresa del farmaco alla risoluzione del quadro infettivo. Questo è particolarmente rilevante considerando l’impatto drammatico che gli SGLT2i hanno avuto nel trattamento di pazienti ad altissimo rischio (diabetici, insufficienza renale ed insufficienza cardiaca). Inoltre, per ridurre l’incidenza di infezione delle vie urinarie, bisognerebbe implementare le strategie educazionali rivolte ai pazienti trattati con SGLT2i sui sintomi di infezione e sull’importanza del trattamento precoce ed adottare strategie di sorveglianza che si concentrino sulle categorie più a rischio come le donne, gli anziani, i pazienti con durata lunga del diabete e con molteplici comorbidità.

Bibliografia di riferimento

1. Adhikari R, Jha K, Dardari Z, Heyward J, Blumenthal RS, Eckel RH, et al. National trends in use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists by cardiologists and other specialties, 2015 to 2020. J Am Heart Assoc 2022; 11:e023811.
2. 2.Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373: 2117–28.
3. 3.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2021;42:3599–726.
4. Sipilä PN, Lindbohm JV, Batty GD, Heikkilä N, Vahtera J, Suominen S, et al. Severe infection and risk of cardiovascular disease: a multicohort study. Circulation 2023;147: 1582–93.
5. Wu MZ, Guo R, Chandramouli C, Liu L, Tung AM, Tsang CT, Tse YK, Chan YH, Lee CH, Huang JY, Zhang JN, Gu WL, Ren QW, Zhu CY, Hung YM, Lam CSP, Yiu KH. Urinary tract infection and continuation of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in diabetic patients. Eur Heart J. 2025 Oct 17:ehaf788. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf788. Online ahead of print.