La trombosi dello stent (TS) è un evento clinico piuttosto raro con percentuali riportate tra 0.5% e 4%. L’incidenza è stata significativamente ridotta dall’introduzione degli stent coronarici di terza generazione e dall’utilizzo di potenti inibitori piastrinici come prasugrel e ticagrelor.  Tuttavia, la TS rappresenta un evento clinico particolarmente temibile, in quanto gravato da una mortalità molto alta (fino al 40%). 

I meccanismi responsabili della TS non sono ancora del tutto  noti. L’anatomia coronarica complessa e l’inadeguata tecnica di posizionamento dello stent, nonché una subottimale aderenza o risposta alla terapia antiaggregante sono fattori che aumentano il rischio di TS.

Alcune evidenze hanno supportano l’ipotesi che la genetica giochi un ruolo nell’aumentare il rischio di TS; in particolare alcuni polimorfismi del gene per il CYP4502C19 sarebbero associati a un più alto rischio di TS in quanto questo citocromo è implicato nella trasformazione del clopidogrel da pro-farmaco a farmaco attivo (1). Una ridotta funzione del CYP4502C19 si traduce quindi in resistenza al clopidogrel e quindi comporta un aumentato rischio di TS.

In uno studio pilota recentemente pubblicato su JACC Advances (2), un gruppo di ricercatori giapponesi ha identificato tra gli 8642 pazienti sottoposti a angioplastica coronarica (PCI), inclusi in un registro multicentrico giappone, 132 pazienti con TS (definita secondo i criteri dell’Academic Research Consortium). La TS è stata definita: early (entro 30 giorni dalla PCI), late (tra 31 giorni e 1 anno) e very late (oltre 1 anno dalla PCI). In 42 pazienti che hanno fornito il consenso ad effettuare un test genetico, è stata effettuata l’analisi del genoma secondo la tecnica del Genome-Wide-Association Study (che mira a identificare all’interno del genoma delle varianti a singolo nucleotide che possono essere associate a delle patologie). Come controllo sono stati utilizzati i campioni biologici di 29541 pazienti con sindrome coronarica acuta (Controllo 1) e  di 8900 pazienti con angina da sforzo (Controllo 2).

I pazienti con early TS avevano più frequentemente lesioni complesse e complicanze periprocedurali rispetto ai pazienti con late/very late TS; mentre questi ultimi presentavano una minore aderenza terapeutica alla terapia anti-aggregante. Rispetto ai controlli, nei pazienti con early TS sono stati identificati dei polimorfismi nel locus genico NSD1 e nei pazienti con late/very-late TS dei polimorfismi nel locus genico GRIN2A. La presenza di varianti nei 2 geni NDS1 e GRIN2A ha dimostrato un’associazione significativa rispettivamente con la early TS e con la late/very-late TS, tuttavia il potere predittivo della determinazione genetica (quantificata con il calcolo del poligenic risk score) era maggiore per la late/very late TS che per la early TS.

Considerazioni.

Questo studio pilota appare interessante perché estende le precedenti esigue evidenze che riconoscevano un ruolo per la predisposizione genetica nello sviluppo della TS.

Tuttavia, per la prima volta vengono chiamati in causa geni non coinvolti nel metabolismo dei farmaci anti-aggreganti. Infatti,  le varianti del gene NSD1 si traducono in una proliferazione aberrante delle cellule endoteliali e in una maggiore aggregabilità piastrinica, in particolare in condizioni di flusso alterato (per esempio a livello delle biforcazioni coronariche o di uno stent malapposto). Analogamente, le varianti nel gene GRIN2A comportano un’aumentata proliferazione cellulare con spiccata invasività e possibile rottura dell’endotelio che predispone alla formazione del trombo. Ciò predispone i pazienti portatori di stent allo sviluppo di neo-aterosclerosi con formazione di placche complesse ad alto potenziale trombogeno. Quindi, in accordo ai risultati di questo studio, sembrerebbe che i determinanti genetici della TS siano differenti a seconda che si tratti di una TS precoce o tardiva. Inoltre, sembrerebbe che nella TS precoce i fattori tecnici e anatomici pesino di più dei determinati genetici, mentre nella forma tardiva ci sia un maggiore impatto della genetica.

Ovviamente questi dati sono limitati dal numero esiguo di pazienti analizzati, a causa della rarità della patologia stessa.  Le popolazioni di confronto però sono state molto numerose e questo conferisce maggiore rilevanza alle differenze evidenziate in termini di espressività dei differenti polimorfismi.  

Un’altra limitazione è rappresentata dal fatto che lo studio, per quanto multicentrico, includa esclusivamente pazienti giapponesi e pertanto i risultati potrebbero non essere estendibili  a popolazioni differenti.

Nonostante questi limiti, questo studio rimane originale e intrigante in quanto rappresenta un’ulteriore evidenza del ruolo della genetica nella definizione delle diverse forme di rischio cardiovascolare.

REFERENCES

1. Hulot JS, Bura A, Villard E, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006;108:2244– 2247.
2. Shoji S, Sawano M, Inohara T et al. Genetic backgraunds associated with stent thrombosis. A pilot study from a Percutaneous Coronary Intervention Registry. JACC Adv 2023; 2:100172.
3. Cayla G, Hulot JS, O’Connor SA, et al. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis. JAMA. 2011;306:1765-74.
4. Kirac D, Erdem A, Avcilar T, Yesilcimen K, Guney AI, Emre A, Yazici S, Terzi S, Kaspar EC, Cetin SE, Isbir T. Effects of genetic factors to stent thrombosis due to clopidogrel resistance after coronary stent placement. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2016;62:51-5.