Alla fine del 2019 è stato identificato un nuovo Coronavirus quale causa di un cluster di polmoniti nella città cinese di Wuhan. La malattia da coronarovirus 2019 (COVID-19) si è diffusa in poco tempo in tutto il mondo assumendo le caratteristiche di una pandemia globale con, attualmente, circa due milioni di casi positivi in tutto il mondo.
La manifestazione clinica dell’infezione nei pazienti sintomatici presenta uno spettro molto ampio da casi lievi (con o senza polmonite) a casi critici che necessitano di ricovero in terapia intensiva ed intubazione oro-tracheale con shock e disfunzione multiorgano.
Caratteristiche della infezione da COVID-19 sono la febbre elevata e persistente, l’alterazione di olfatto e gusto e nei casi sintomatici la presenza di un quadro radiologico di polmonite interstiziale a focolai multipli con un pattern alveolare o reticolare spesso coesistente.
Inizialmente considerata una affezione coinvolgente principalmente i polmoni (nelle forme più gravi) si è mostrata, poi, in quadri clinici molto diversificati. E’ stato documentato un incremento significativo di eventi trombotici spontanei secondari ad una possibile coagulopatia intravasale disseminata nelle fasi tardive dell’infezione (fase citochinica).
Il caso clinico
Il caso descritto appare, a mio avviso, emblematico in tal senso.
ML è una donna di 59 aa senza fattori di rischio e senza patologie associate. Non assumeva alcuna terapia domiciliare. Il 12 marzo è comparsa una sindrome febbrile con temperatura variabile tra 37,5 e 38,5°C. Ha iniziato ad assumere a domicilio terapia con ceftriaxone, claritromicina e per la persistenza di febbre anche deltacortene a dosaggio non meglio precisato con regressione della febbre. Avrebbe effettuato una radiografia definita dal marito come normale. Il 15 aprile al mattino comparsa di deficit motorio arto superiore destro, dispnea, astenia e bradicardia rilevata allo sfigmomanometro. Il marito ha allertato il 118. All’ingresso in pronto soccorso la paziente era dispnoica con un quadro di ischemia cerebrale caratterizzato da afasia ed emiplegia destra. Tra gli altri parametri si segnalava un Glasgow coma scale 9, una pressione arteriosa di 160/100 mmHg, una frequenza cardiaca di 114 bpm, una saturazione arteriosa di 90% in aria ambiente ed una temperatura corporea iniziale di di 36°C e successivamente 38,2°C. L’emogasanalisi in aria ambiente mostrava; pH 7,46, PCO2 32,8 mmHg, pO2 57,5 mmHg, HCO3- 23,10 mmol/l; BE 0,20; sO2 89,4%, LAC 2,41 mmol/l; AnGap 17,9mmol/l. Gli esami ematochimici documentavano leucocitosi neutrofila e linfopenia (GB 19330; neutrofili 17090) con normali valori di piastrine, emoglobina, funzione renale (Creatinina di 0,61 mg/dl ) ed elettroliti. Si segnalava l’incremento di Troponina I HS (681,2 ng/L ; vn < 15,6), BNP (213 pg/ml ; vn 0-100) e D-Dimero (10,96 microgr/ml; vn < 0,25). L’elettrocardiogramma documentava una tachicardia sinusale e la presenza di onde T negative diffuse in sede antero-laterale.
Visto il quadro neurologico si procedeva a TAC del cranio senza e con mdc e a TAC del torace ad alta risoluzione. Si evidenziava una vasta area ischemica in emisfero sinistro (Fig.1) con presenza allo studio con mdc di un voluminoso trombo flottante nel lume di carotide interna sinistra con coinvolgimento della biforcazione ed occlusione completa del vaso, che appariva trombizzato fino al sifone carotideo (Fig.2 frecce). Si apprezzava inoltre una formazione embolica occludente a livello della cerebrale media. Lo studio del torace senza mezzo di contrasto evidenziava l’ispessimento dei setti interlobulari e piccoli focolai di consolidazione bilaterali con aree a vetro smerigliato, reperti questi compatibili con polmonite interstiziale bilaterale basale. (Fig. 3 e 4). Non era presente un versamento pleurico.
La paziente veniva valutata dallo specialista neurologo radiologointerventista con non ponevano indicazione a rivascolarizzazione farmacologica/percutanea in considerazione dell’estesa area ischemica alla TAC. Consigliavano terapia con eparina a basso peso molecolare 4000 UI/die e acido acetilsalicilico 250 mg in bolo ev e a seguire 100 mg/die.
Veniva effettuata una valutazione cardiologica in considerazione dei valori elevati di troponina e delle concomitanti alterazioni elettrocardiografiche.
L’ecocardiogramma evidenziava un ventricolo sinistro di normali dimensioni e frazione di eiezione con D shape del ventricolo sinistro e appiattimento del setto interventricolare come da sovraccarico ventricolare destro. Il ventricolo destro appariva dilatato e moderatamente disfunzionante. Si apprezzava un’ipertensione polmonare moderata con stima indiretta della pressione arteriosa sistolica in arteria polmonare (PAPs) pari a 45-50 mmhg. Si notava infine un versamento pericardico di minima entità circonferenziale (Fig. 5).
Si eseguiva una nuova TAC del torace con mezzo di contrasto che documentava la presenza di formazioni tromboemboliche diffuse a carico della biforcazione del ramo principale di sinistra ed a carico dei rami segmentari e subsegmentari bilateralmente, adesi alla parete o centroluminali, occludenti in parte o totalmente il lume dei vasi. Si osservavano anche alcune aree di addensamento triangolariforme subpleurico per piccoli infarti associati (fig 6 freccia)
La paziente veniva trasferita nel reparto semintensivo in respiro spontaneo e supporto di ossigeno con maschera di Venturi al 50% di FiO2. I valori emogasanalitici iniziali erano soddisfacenti (pH 7,5; pCO2 31,7 mmHg; pO2 194 mmHg; sO2 98,5% (lattati e bicarbonati normali). Il tampone effettuato in mattinata risultava positivo per COVID-19. Veniva richiesta consulenza infettivologica presso l’ospedale HUB Spallanzani di Roma per malattia COVID. Si suggeriva terapia con enoxaparina sodica 8000 UI due volte al giorno sc, metilprednisolone 40 mg due volte al giorno e ceftriaxone 2 gr al giorno endovena. Veniva anche consigliata terapia con idrossiclorochina 200 mg con un carico iniziale di 400 mg e a seguire 200 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 80/20 mg due volte al giorno.
Nella notte la paziente presentava un grave distress respiratorio e veniva intubata dai colleghi rianimatori per poi provvedere al trasferimento presso il reparto di rianimazione del Policlinico Sant’Andrea di Roma. La paziente è ancora intubata in rianimazione. I parametri respiratori vanno migliorando e questo aspetto ci lascia ottimisti. Rimarrà poi da valutare il danno neurologico.
Considerazioni
Nel decorso clinico del COVID-19 si vanno delineando tre fasi di malattia; una prima fase con replicazione virale e sintomi simil-influenzali; una fase intermedia in cui predomina la risposta immunitaria dell’ospite con alterazioni morfo-funzionali a livello polmonare e che culmina spesso in una polmonite interstiziale spesso bilaterale; ed una terza fase che fortunatamente compare in un limitato numero di persone e che è caratterizzata da una “tempesta citochinica” con conseguente stato iperinfiammatorio , quadri di vasculopatia arteriosa e venosa e, a livello polmonare, trombizzazione dei piccoli vasi con sviluppo di fibrosi che porta ad un quadro di grave distress respiratorio ed in alcuni casi di una vera e propria coagulazione intravasale disseminata. Alcuni autori definiscono questo fenomeno con l’acronimo SIC (sepsis-induced-coagulophaty).
L’AIFA ha recentemente approvato l’utilizzo di eparina a basso peso molecolare a scopo profilattico (nelle prime fasi di malattia soprattutto nei pazienti allettati per la prevenzione del tromboembolismo venoso) o ad alte dosi (nelle fasi più avanzate) per contenere i fenomeni trombotici a partenza dal circolo polmonare come conseguenza dell’iperinfiammazione.
Dati di letteratura correlano valori elevati di D-Dimero all’ingresso con un maggior rischio di mortalità nei pazienti con COVID-19.
Studi clinici hanno dimostrato come l’utilizzo di eparina non frazionata o a basso peso molecolare migliori la sopravvivenza soprattutto in pazienti con valori di d-dimero molto elevati (6 volte superiori alla norma) mentre nei pazienti con d-dimero più basso il vantaggio si perdeva a causa di un eccesso di sanguinamento. Tuttavia i dati a disposizione sono ancora pochi.
Non è ancora chiaro se l’eparina svolga un effetto diretto antinfiammatorio o il beneficio sia da ascrivere all’azione anticoagulante del farmaco.
Il caso clinico presentato appare emblematico nella sua drammaticità. La paziente giungeva in ospedale dopo circa 4 settimane di febbre ad andamento intermittente e parzialmente controllata dalla terapia corticosteroidea, quindi era in corso una vera e propria tempesta citochinica con valori di D-Dimero molto elevati (>10 volte i valori normali) la cui espressione fenotipica era da ricercare negli eventi tromboembolici descritti.
Bibliografia consigliata
Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal Coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. doi: 10.1111/jth.14768. Epub 2020 Mar 13.
Iba T, et Al. BMJ Open 2017;7:e017046. doi:10.1136/bmjopen-2017-01704 New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey
Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817.