Il trattamento dell’ipercolesterolemia è da tempo un target importante nel tentativo di ridurre il rischio cardiovascolare. Inoltre, le ultime linee guida europee del 2019 hanno sensibilmente ridotto i livelli raccomandati di LDL, soprattutto in coloro che hanno multipli fattori di rischio o peggio ancora hanno avuto un evento cardiovascolare. (1)

In quest’ottica, sebbene le statine rappresentino ancora oggi il gold standard per la riduzione dei livelli di LDL, una parte significativa di pazienti a rischio di eventi cardiovascolari non raggiunge il target raccomandato o perché intolleranti o per via di livelli basali di LDL particolarmente elevati. (2) In questo ultimo gruppo di pazienti, l’ezetimibe in associazione alle statine è in grado di migliorare ulteriormente il profilo lipidico. Tuttavia restano troppi gli individui non a target, specie in prevenzione secondaria che richiede valori di LDL particolarmente bassi (< 55 mg/dL).

A tale scopo l’introduzione degli anticorpi monoclonali contro la PCKS9 ha rappresentato un enorme passo in avanti. Questa classe di farmaci  è in grado di ridurre i valori di LDL a livelli prima impensabili. (3) Tuttavia, gli inibitori delle PCKS9 rappresentano una soluzione costosa e, secondo alcuni, avrebbero un profillo di sicurezza immunologico a lungo termine che può lasciare qualche perplessità.

Si ha ora a disposizione una nuova forma di inibizione delle PCKS9. Si tratta dell’Inclisiran, una nuova piccola molecola di RNA sintetica che legando l’mRNA della PCKS9 ne provoca la degradazione, inibendone quindi la sintesi. Recentemente è apparsa su American Journal of Cardiology una interessante metanalisi di 3 trial randomizzati, multicentrici e a doppio cieco di fase III. La metanalisi ha incluso 3660 pazienti trattati con Inclisiran o placebo. Gli endpoint primari di efficacia sono stati la percentuale di riduzione media dei livelli di LDL e il tasso degli eventi cardiovascolari maggiori (endpoint composito di morte cardiaca, segni o sintomi di arresto cardiaco, infarto miocardico non fatale e ictus cerebri). Endpoint esploratori sono stati la percentuale di riduzione del colesterolo totale, della apoB e dei livelli di colesterolo non HDL. Due dei 3 trial inclusi (ORION 10 e ORION 11) avevano arruolato pazienti con malattie cardiovascolari o un loro equivalente mentre il terzo (ORION 9) solo pazienti con ipercolesterolemia familiare che avevano valori di LDL superiori a 100 mg/dL nonostante la terapia con statine con o senza ezetimibe. In tutti i trial i pazienti nel braccio Inclisiran hanno ricevuto il farmaco al giorno 1,90,270 e 450 ed il follow-up è durato 540 giorni. Inclisiran ha dimostrato di ridurre i livelli di LDL del 51% (p<0.001), il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 24% (p=0.01), i livelli di colesterolo totale, di apoB e di colesterolo non HDL rispettivamente del 37%, 41% e 45% (p<0.001) rispetto al placebo. Il trattamento è stato associato ad un modesto aumento di reazioni (per lo più lievi) nella sede della puntura di somministrazione. (4)

Sebbene lo studio abbia delle limitazioni (i dati dei pazienti arruolati non erano disponibili, potenza dello studio non abbastanza elevata per valutare la mortalità, non nota la sicurezza del farmaco a lungo termine) sembrerebbe suggerire che la riduzione dei valori di LDL attraverso l’inibizione della sintesi di PCKS9 sia possibile attraverso una via alternativa agli anticorpi monoclonali e senza richiedere somministrazioni ravviciniate (ne bastano 2-3 annuali) con ricadute positive sull’aderenza dei pazienti al trattamento.

E’ in corso l’ORION 4, un grande trial con endpoint hard tra cui la mortalità che nei prossimi anni chiarirà il ruolo di questo nuovo farmaco nel trattamento dell’ipercolesterolemia.

Bibliografia

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen M-R, Tokgozoglu L, Wiklund O,, Group ESD. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2019;41:111–188.
2. Waters DD, Brotons C, Chiang CW, Ferrieres J, Foody J, Jukema JW, Santos RD, Verdejo J, Messig M, McPherson R, Seung KB,, Tara- senko L. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation 2009;120:28–34.
3. Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD,, Casas JP. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and second- ary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2017;4:Cd011748.
4. Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, Shah R. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2020;134:69−73.