Il trattamento con Alirocumab per un anno in pazienti con infarto miocardico porta ad una significativa riduzione del diametro della stenosi all’angiografia ma non ad un miglioramento dell’emodinamica coronarica, questi i risultati del sotto studio del PACMAN–AMI recentemente pubblicati su Eurointervention [1].
Il cardine del trattamento dei pazienti post infarto è la terapia con statine, che è in grado di indurre regressione delle stenosi coronariche [2] e migliorare la funzione del microcircolo coronarico [3]. Gli anticorpi monoclonali diretti contro l’enzima PCSK-9 rappresentano una valida strategia terapeutica per ridurre il colesterolo in pazienti non a target. Lo studio PACMAN AMI è un trial randomizzato multicentrico, doppio-cieco, che ha valutato l’effetto della terapia con inibitori del PCSK-9 (Alirocumab) in associazione a alte dosi di rosuvastatina, sulla qualità dell’aterosclerosi coronarica mediante imaging intracoronarico (IVUS-NIRS e OCT) in pazienti con infarto miocardico acuto PCI e lesioni non culprit con stenosi tra 20% e 50%. I pazienti ricevevano angiografia ed imaging intracoronarico al baseline e ad un anno. I risultati dello studio hanno mostrato un 5% di regressione all’IVUS e stabilizzazione della placca con aumento del 59% dello spessore del cappuccio fibroso all’OCT e una riduzione del 30% del pool lipidico alla NIRS [4].
Il quantitative flow ratio (QFR) è un metodo non iperemico per analizzare l’emodinamica coronarica dalla coronarografia usando l’analisi quantitativa tridimensionale ed il TIMI [5].
Precedenti studi hanno dimostrato un miglioramento del QFR ed una riduzione della percentuale di stenosi (DS%) coronarica con terapie ipolipidemizzanti, ma l’effetto degli inibitori del PCSK-9 non era stato precedentemente studiato.
In questo sottostudio la QFR e la percentuale di stenosi, analizzata mediante angiografia coronarica quantitativa tridimensionale (3D- QCA), sono stati valutati al baseline e ad un anno in tutti i vasi non culprit di diametro ≥ 2 mm e con 3D-QCA >25%. L’endpoint primario scelto era il numero di pazienti con incremento medio del QFR mentre il secondario era il cambiamento di DS% alla 3D-QCA e di QFR.
Dei 300 pazienti arruolati nel PACMAN-AMI trial, 193 sono stati sottoposti all’analisi QFR/3D-QCA in 282 lesioni non culprit. Ad un anno il QFR è aumentato in 53.2% dei pazienti con alirocumab, contro 40.4% nei pazienti in terapia con placebo (Δ12.8%; odds ratio 1.7, 95% CI: 0.9 to 3.0; p=0.076). DS% è diminuito di 1.03±7.28% con alirocumab e aumentava di 1.70±8.27% (Δ–2.50%, 95% CI:–4.43 to –0.57; p=0.011).
Alcuni studi osservazionali hanno dimostrato come i livelli di colesterolo influenzino l’emodinamica coronarica, si sono osservati infatti valori inferiori di Coronary Flow reserve (CFR) in pazienti con ipercolesterolemia (anche in assenza di malattia coronarica), dovuti forse alla disfunzione endoteliale coronarica indotta dal colesterolo elevato [6]. Le terapie ipolipemizzanti potrebbero migliorare i valori di QFR grazie alla riduzione della DS% [7], al miglioramento nella funzione microcircolatoria [8] e grazie all’aumento del diametro pre e post stenosi [9]. In linea con studi precedenti, si è osservato un trend in direzione dell’aumento del numero di pazienti con incremento del QFR in presenza di una terapia ipolipidemizzante più aggressiva su tutto lo spettro di valori di QFR basali. L’analisi di sensibilità escludendo quei vasi con QFR >0.95 ha mostrato una differenza significativa, in termine di endpoint primario, in pazienti che facevano Alirocumab, suggerendo che i PCSK-9 potrebbero indurre un miglioramento del quadro emodinamico in pazienti con limitazione del flusso coronarico, quindi in quelli più gravi.
In accordo con studi precedentemente pubblicati è stata dimostrata una riduzione della DS% nel braccio inibitori del PCSK-9; da notare come Alirocumab in combinazione con rosuvastatina riduceva dello stesso valore la DS% rispetto alla sola rosuvastatina 40 mg utilizzata nello studio ASTEROID ma in maniera molto più rapida (un anno rispetto ai due dell’ASTEROID). Probabilmente i soggetti che più beneficerebbero di questa terapia sono quelli con malattia coronarica diffusa: più è intenso il trattamento ipolipidemizzante più alto si è dimostrato essere il numero di vasi che mostreranno riduzione della DS% e maggiore il grado di riduzione per ciascun vaso. Considerando i costi non indifferenti di queste nuove terapie l’obiettivo dei sistemi sanitari nazionali dovrà essere quello di migliorare la scelta dei pazienti che più potrebbe beneficiarne ottimizzando così le risorse disponibili.
Bibliografia:
1. Bär S, Kavaliauskaite R, Otsuka T, Ueki Y, Häner JD, Siontis GCM, Stortecky S, Shibutani H, Temperli F, Kaiser C, Iglesias JF, Jan van Geuns R, Daemen J, Spirk D, Engstrøm T, Lang I, Windecker S, Koskinas KC, Losdat S, Räber L. Impact of alirocumab on plaque regression and haemodynamics of non-culprit arteries in patients with acute myocardial infarction: a prespecified substudy of the PACMAN-AMI trial. EuroIntervention. 2023 Jun 21:EIJ-D-23-00201. doi: 10.4244/EIJ-D-23-00201. Epub ahead of print. PMID: 37341586.
2. Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ, Erbel R, Tardif JC, Brener SJ, Cain VA, Nissen SE; ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008 May 13;117(19):2458-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747. Epub 2008 Mar 31. PMID: 18378607.
3. Yong J, Tian J, Yang X, Xing H, He Y, Song X. Effects of Oral Drugs on Coronary Microvascular Function in Patients Without Significant Stenosis of Epicardial Coronary Arteries: A Systematic Review and Meta-Analysis of Coronary Flow Reserve. Front Cardiovasc Med. 2020 Oct 30;7:580419. doi: 10.3389/fcvm.2020.580419. PMID: 33195465; PMCID: PMC7661556.
4. Räber L, Ueki Y, Otsuka T, Losdat S, Häner JD, Lonborg J, Fahrni G, Iglesias JF, van Geuns RJ, Ondracek AS, Radu Juul Jensen MD, Zanchin C, Stortecky S, Spirk D, Siontis GCM, Saleh L, Matter CM, Daemen J, Mach F, Heg D, Windecker S, Engstrøm T, Lang IM, Koskinas KC; PACMAN-AMI collaborators. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 May 10;327(18):1771-1781. doi: 10.1001/jama.2022.5218. PMID: 35368058; PMCID: PMC8978048.
5. Westra J, Andersen BK, Campo G, Matsuo H, Koltowski L, Eftekhari A, Liu T, Di Serafino L, Di Girolamo D, Escaned J, Nef H, Naber C, Barbierato M, Tu S, Neghabat O, Madsen M, Tebaldi M, Tanigaki T, Kochman J, Somi S, Esposito G, Mercone G, Mejia-Renteria H, Ronco F, Bøtker HE, Wijns W, Christiansen EH, Holm NR. Diagnostic Performance of In-Procedure Angiography-Derived Quantitative Flow Reserve Compared to Pressure-Derived Fractional Flow Reserve: The FAVOR II Europe-Japan Study. J Am Heart Assoc. 2018 Jul 6;7(14):e009603. doi: 10.1161/JAHA.118.009603. PMID: 29980523; PMCID: PMC6064860
6. Yokoyama I, Ohtake T, Momomura S, Nishikawa J, Sasaki Y, Omata M. Reduced coronary flow reserve in hypercholesterolemic patients without overt coronary stenosis. Circulation. 996;94:3232-8.
7. Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ, Erbel R, Tardif JC, Brener SJ, Cain VA, Nissen SE; ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation. 2008 May 13;117(19):2458-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747. Epub 2008 Mar 31. PMID: 18378607.
8. Yong J, Tian J, Yang X, Xing H, He Y, Song X. Effects of Oral Drugs on Coronary Microvascular Function in Patients Without Significant Stenosis of Epicardial Coronary Arteries: A Systematic Review and Meta-Analysis of Coronary Flow Reserve. Front Cardiovasc Med. 2020 Oct 30;7:580419. doi: 10.3389/fcvm.2020.580419. PMID: 33195465; PMCID: PMC7661556.
9. Collet C, Katagiri Y, Miyazaki Y, Asano T, Sonck J, van Geuns RJ, Andreini D, Bittencourt MS, Kitslaar P, Tenekeciouglu E, Tijssen JGP, Piek JJ, de Winter RJ, Cosyns B, Rogers C, Zarins CK, Taylor C, Onuma Y, Serruys PW. Impact of Coronary Remodeling on Fractional Flow Reserve. Circulation. 2018 Feb 13;137(7):747-749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031478. Erratum in: Circulation. 2018 Oct 23;138(17):e617. PMID: 29440200.