Il Danicamtiv: la nuova promessa per una medicina di precisione nella cardiomiopatia dilatativa?

La cardiomiopatia dilatativa (DCM) è una patologia ad eziologia eterogenea, caratterizzata da dilatazione e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, gravata spesso da prognosi infausta. Una quota rilevante dei casi è associata a varianti genetiche patogene, in particolare nei geni MYH7 (catena pesante della β-miosina cardiaca) e TTN (titin), che determinano una riduzione della funzione o della disponibilità della miosina cardiaca.
Le terapie attuali per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione  (FE) ridotta, benchè efficaci nel migliorare la prognosi, non agiscono direttamente sul difetto molecolare sottostante. Danicamtiv è una piccola molecola sperimentale, di nuova generazione, che si lega selettivamente alla miosina cardiaca, aumentandone il numero di teste funzionalmente attive. Questo si traduce in un aumento della forza contrattile del miocardiocita.

Un interessante studio multicentrico, traslazionale, recentemente pubblicato su JACC da Lakdawala NK e coll (1), ha valutato:

1. in vitro, l’effetto di danicamtiv sulla miosina cardiaca wild-type e su varianti patogene    associate a DCM, attraverso l’analisi dell’attività ATPasica della miosina e della generazione di forza contrattile delle fibre miocardiache
2. in vivo, la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti sulla funzione cardiaca di danicamtiv, mediante uno studio clinico di fase 2a, open-label, in 41 pazienti con DCM, stratificati per eziologia genetica, ossia portatori di varianti patogene nel gene MYH7 (coorte MYH7, n=12), nel gene TTN (coorte TTN, n=14) o in geni differenti/genetica negativa (coorte altre cause, n=15).

I pazienti sono stati trattati con danicamtiv 25 mg due volte/die per 5–8 giorni, seguito da un downgrading della dose  a 10 mg due volte die se l’aumento del tempo di eiezione sistolica all’ecocardiografia era >50 ms o da un upgrading a 50 mg due volte/die per ulteriori 5–8 giorni, se l’aumento era <50 ms.

L’endpoint primario è stato rappresentato dalla sicurezza e tollerabilità del danicamtiv, mentre gli endpoint secondari sono stati le variazioni ecocardiografiche (FE, strain longitudinale globale, volumi ventricolari, funzione atriale, parametri diastolici). Infine, come end-point esploratori sono stati considerati: le variazioni di NT-proBNP, classe NYHA e KCCQ-23

Nello studio in vitro, danicamtiv ha:

• Aumentato l’attività enzimatica della miosina sia wild-type sia con varianti patogene MYH7.
• Ripristinato la sensibilità al calcio e la generazione di forza contrattile in modelli animali e in fibre cardiache con disfunzione miosinica indotta.

Nello studio in vivo, danicamtiv ha dimostrato:

• Un buon profilo di tollerabilità (98% dei pazienti ha completato il trattamento) e sicurezza. In particolare, tutti gli eventi avversi che si sono verificati (53,7% dei pazienti) sono stati lievi o moderati (più frequentemente cefalea, diarrea, capogiro e fatica), con nessun evento avverso grave e nessun decesso. Un incremento asintomatico della troponina è stato osservato solo in 3 pazienti della coorte “altre cause”, non nelle coorti MYH7 o TTN.
• Miglioramento della FE del ventricolo sinistro, più consistente e statisticamente significativo nelle coorti MYH7 (+8.8%) e TTN (+5.9%) rispetto alla coorte “altre cause”
• Riduzione del volume telesistolico maggiore rispetto al telediastolico, coerente con un miglioramento della contrattilità.
• Miglioramento dello Strain longitudinale globale e della funzione atriale sinistra soprattutto nella coorte MYH7.
• Nessun peggioramento della funzione diastolica
• Riduzione di NT-proBNP soprattutto nella coorte MYH7.
• Miglioramento dei punteggi di qualità di vita (KCCQ-23) e della classe NYHA, più marcato nei pazienti con varianti MYH7 e TTN.

Considerazioni

Questo studio multicentrico, benchè limitato dalla scarsa numerosità, dal disegno open-label, dalla breve durata del trattamento e dall’assenza di gruppo di controllo, appare molto interessante per diversi motivi.

Innanzitutto, lo studio presenta una nuova molecola, il danicamtiv, un agonista selettivo della miosina cardiaca che agisce esercitando un effetto inotropo positivo diretto a livello sarcomerico.

Rispetto a omecamtiv mecarbil, l’altro agonista selettivo della miosina disponibile, studiato nel trial GALACT-HF (2), il danicamtiv aumenta la contrattilità miocardica principalmente incrementando il numero di teste di miosina funzionalmente attive. In particolare, il danicamtiv favorisce il reclutamento delle teste di miosina da stati inattivi o super-rilassati verso stati più adatti alla formazione di ponti trasversali, ampliando così il numero di motori molecolari disponibili per la generazione di forza durante la sistole. Inoltre, il danicamtiv accelera l’associazione actina–miosina e promuove legami forti, determinando un incremento della forza sviluppata a livello delle miofibrille. Questo avviene senza un rallentamento significativo della dissociazione actina–miosina, con conseguente preservazione della fase di rilasciamento. Al contrario, omecamtiv mecarbil esercita il proprio effetto inotropo principalmente prolungando la durata del legame forte actina–miosina, con un allungamento del tempo di eiezione sistolica e una potenziale riduzione del tempo diastolico.

La presentazione contestuale di dati in vitro e in vivo suggerisce che il miglioramento meccanicistico, indotto da danicamtiv a livello molecolare, possa tradursi in un beneficio clinico funzionale e soggettivo, che potrebbe aprire la strada a potenziali nuove opzioni terapeutiche nell’ambito della CMD.

Particolarmente interessanti appaiono i dati funzionali ecocardiografici che suggeriscono non solo un miglioramento della performance sistolica ma anche diastolica.

Inoltre, l’osservazione di un maggior effetto positivo nei pazienti portatori di mutazioni patogene MYH7 e TTN, suggerisce che la diagnosi genetica possa in futuro essere utile per guidare la scelta di terapie mirate ai meccanismi eziopatogenetici specifici di specifiche forme di CMD.

Infine, il buon profilo di sicurezza di danicamtiv appare particolarmente promettente da un punto di vista clinico. In particolare, l’incremento dei valori di troponine cardiache è apparso svincolato da evidenze cliniche di ischemia e confinato alla coorte non sarcomerica, indicando la presenza di differenti aspetti meccanicistici nelle diverse forme di CMD.

In conclusione, i risultati di questo studio di fase 2a rappresentano un interessante e affascinante presupposto per l’applicazione della medicina di precisione nella gestione della CMD, suggerendo la possibilità di sviluppare trattamenti sempre più mirati e personalizzati in base alle caratteristiche genetiche e funzionali dei pazienti.

L’osservazione di un beneficio clinico di danicamtiv più marcato nei soggetti portatori di varianti patogene MYH7 e TTN, nonché il miglior profilo di sicurezza evidenziato in questi soggetti, rafforzano l’ipotesi che un approccio terapeutico basato sulla diagnosi genetica possa risultare fondamentale per ottimizzare la gestione delle diverse forme di CMD. Tuttavia, date le limitazioni intrinseche dello studio, appare evidente la necessità di condurre futuri studi randomizzati che possano confermare e ampliare i dati finora raccolti, consentendo di tradurre concretamente il potenziale della medicina di precisione in una realtà terapeutica, accessibile per i pazienti affetti da CMD.

 References:

1. Lakdawala NK, Hershberger R, García-Pavía P, et al.Danicamtiv, a selective agonist of cardiac myosin, for dilated cardiomyopathy: a phase 2 open-label trial.J Am Coll Cardiol. 2025; 86: 2598-2612
2. GALACTIC-HF Investigators, Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure. N Engl J Med. 2021;384:105-116.