E’ noto ormai da diversi anni che molti dei farmaci chemioterapici ed alcuni tipi di radioterapia possono provocare vari gradi di disfunzione ventricolare sinistra fino a veri e propri episodi di scompenso cardiaco. La diagnosi precoce degli effetti collaterali cardiovascolari delle terapie antineoplastiche è molto importante in quanto consente di iniziare prontamente un trattamento cardioprotettivo aumentando le possibilità del recupero completo della contrattilità del ventricolo sinistro [1].  Una delle principali difficoltà della cardioncologia è rappresentata dal fatto che mancano criteri uniformi per la definizione di cardiotossicità. Sull’ultimo numero dell’European Heart Journal, Sendon e coll. hanno pubblicato i risultati del CARDIOTOX Registry (CARDIOvascular TOXicity induced by cancer-related therapies) [2] un registro multicentrico e prospettico, condotto con l’obiettivo di:

• identificare i fattori di rischio legati alla cardiotossicità
• definire l’utilità di parametri clinici, biochimici (troponina Hs e NT-proBNP) ed ecocardiografici nella sua diagnosi precoce
• individuare possibili fattori legati alla prognosi ed al recupero della funzione del ventricolo sinistro

Tutti i pazienti sono stati sottoposti prima dell’inizio della chemioterapia ad ecocardiogramma ed a prelievo ematico per il dosaggio di troponina Hs e NT-proBNP. Questi esami venivano poi ripetuti a 3 settimane, 3 mesi, 6 mesi, un anno, 18 e 24 mesi. La presenza e la severità del danno/disfunzione miocardica venivano definiti in base all’evidenza di incremento dei marcatori cardiaci, di anomalie nei parametri della funzione del ventricolo sinistro (frazione d’eiezione [FE], global longitudinal strain [GLS], volume tele-sistolico del ventricolo, area dell’atrio sinistro, funzione diastolica) e/o di sintomi di scompenso cardiaco. Questo ha permesso di identificare 4 classi di pazienti:

• Funzione normale: paziente asintomatico con normali valori dei biomarkers e dei parametri ecocardiografici
• Disfunzione lieve: paziente asintomatico, frazione d’eiezione (FE) ≥ 50%, ma con incremento dei biomarkers o con almeno un parametro ecocardiografico anomalo
• Disfunzione moderata: paziente asintomatico ma con FE 40-49%
• Disfunzione severa: paziente con FE < 40% o con sintomi di scompenso cardiaco

Gli autori hanno definito la cardiotossicità come l’evidenza, durante il follow-up, di un nuovo danno/disfunzione miocardica o di un suo peggioramento.

Il registro ha arruolato 865 soggetti, soprattutto donne (84%), con età media di 55 anni e sottoposti a terapie antineoplastiche considerate ad alto rischio di cardiotossictà. Il tumore del seno è stato quello più frequente (65.7%), seguito poi dal linfoma non Hodgkin (15.4%) e dalla malattia di Hodgkin (5.1%). La maggior parte della popolazione (84.5%) ha ricevuto terapie con antracicline, il 20.5% terapia anti-HER2, il 16% entrambi i tipi di trattamento. Inoltre il 27% dei pazienti è stato sottoposto a radioterapia per una neoplasia del seno sinistro e il 2.7% a radioterapia del mediastino.

In generale gli autori hanno evidenziato una qualsiasi alterazione dei biomarcatori nel 78.4% dei casi e dei parametri ecocardiografici nel 64.6% dei casi, tuttavia queste variazioni spesso sono state transitorie con un picco a sei mesi dopo l’inizio del trattamento antineoplastico. Nei due anni di follow-up la cardiotossicità è stata identificata nel 37.5% dei pazienti e sono risultati a maggior rischio soggetti più anziani, con storia di pregressa patologia oncologica e di trattamento chemioterapico o radioterapico, con alterazioni basali della FE e del GLS. Nel 31.6% dei casi la cardiotossicità è stata classificata come lieve, nel 2.8% moderata e nel 3.1% severa. Nei pazienti con cardiotossicità severa si è documentata una mortalità per tutte le cause più elevata (48%), rispetto ai pazienti con cardiotossicità lieve (3.7%) e moderata (4.25).

Considerazioni:

• L’importanza del CARDIOTOX Registry risiede nel fatto di aver arruolato pazienti sottoposti a trattamenti oncologici ad elevato rischio di sviluppare cardiotossicità e seguiti per due anni sia dal punto di vista dei parametri ecocardiografici che bioumorali. Tuttavia la prevalenza di cardiotossictà severa è stata in generale bassa se confrontata con altri dati presenti in letteratura e questo può essere spiegato con il fatto che gli autori hanno scelto di non includere nel registro pazienti con storia di scompenso cardiaco o con FE basale <40% che sono poi le categorie più a rischio di andare incontro a ulteriori peggioramenti della funzione ventricolare sinistra e che per tale ragione, molto spesso, nella pratica clinica vengono esclusi da protocolli terapeutici più aggressivi.
• Ci si può chiedere se l’individuazione di forme molto precoci di cardiotossictà (caratterizzate da FE normale ed assenza di sintomi con uniche alterazioni nei biomarcatori o nei parametri ecocardiografici come il GLS) possa giustificare il trattamento con farmaci cardioprotettivi, come ace-inibitori, sartani o betabloccanti. Secondo il Position Paper dell’ESC devono al momento essere iniziati solo se la FE si riduce del 10% al di sotto del limite inferiore della norma (considerata come una FE > 50%) [3].
• Un altro punto che appare molto controverso è quale sia il valore soglia di FE che debba essere usato come cut-off per decidere in merito all’interruzione del trattamento antineoplastico, con la consapevolezza che una scelta di questo tipo, se da una parte potrebbe evitare l’ulteriore peggioramento della disfunzione ventricolare sinistra, dall’altra potrebbe favorire la progressione della patologia neoplastica.

Il campo della cardioncologia presenta quindi molti quesiti irrisolti e lo sforzo dei prossimi anni sarà quello di definire con esattezza percorsi di cardiosorveglianza e strategie terapeutiche adeguati in pazienti oncologici che presentano quadri differenti di compromissione cardiovascolare. In questo contesto la definizione e la classificazione della cardiotossicità proposta dal CARDIOTOX Registry può essere impiegata in studi futuri che abbiano l’obiettivo di rispondere a queste domande.

Bibliografia:

1. Chang HM, Moudgil R, Scarabelli T, Okwuosa TM, Yeh E. Cardiovascular complications of cancer therapy best practices in diagnosis, prevention, and management:part 1. J Am Coll Cardiol 2017;70:2536–2535.

2. López-Sendón J, Álvarez-Ortega C, Zamora Auñon P et al. Classification, Prevalence, and Outcomes of Anticancer Therapy-Induced Cardiotoxicity: The CARDIOTOX Registry. Eur Heart J 2020; 41:1720-1729.

3. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Authors/Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); Document Reviewers. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2017;19:9-42.