L’ipercolesterolemia, condizione caratterizzata da livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C) nel sangue, interessa circa 86 milioni di adulti negli Stati Uniti ed è riconosciuta come un fattore di rischio primario per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).

Nonostante le terapie ipolipemizzanti disponibili, quasi il 70% delle persone con ASCVD non riesce a raggiungere i valori target di LDL-C raccomandati. Se non trattati adeguatamente, livelli elevati di colesterolo LDL possono favorire lo sviluppo di eventi cardiovascolari aterosclerotici, come infarto miocardico e ictus.

L’Enlicitide è una nuova molecola peptidica macrociclica di piccole dimensioni, progettata per legarsi a PCSK9 e bloccarne l’interazione con i recettori LDL; tale molecola ha il potenziale per diventare il primo inibitore orale di PCSK9 approvato dalla FDA.¹ È stato sviluppato per ridurre il LDL-C attraverso lo stesso meccanismo biologico degli attuali inibitori di PCSK9 iniettabili a base di anticorpi monoclonali, ma in una formulazione orale a somministrazione quotidiana.

Il PCSK9 svolge un ruolo chiave nell’omeostasi del colesterolo, regolando la quantità di recettori LDL disponibili sulla superficie cellulare, responsabili della rimozione del colesterolo dal sangue. L’inibizione di PCSK9 impedisce questa interazione, consentendo a un maggior numero di recettori LDL di restare attivi sulla membrana cellulare e favorendo così una riduzione più efficace del colesterolo LDL circolante.²

CORALreef Lipids (NCT05952856) è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare efficacia, sicurezza e tollerabilità di enlicitide decanoato negli adulti con ipercolesterolemia e una storia di evento cardiovascolare aterosclerotico maggiore (ASCVD) o ad alto rischio di un primo evento, i cui risultati sono stati presentati alla conferenza annuale 2025 dell’American Heart Association svoltasi a novembre in Louisiana.³

I partecipanti dovevano essere in terapia stabile con farmaci ipolipemizzanti, comprendenti almeno una statina a intensità moderata o elevata, oppure avere una documentata intolleranza alle statine.

Lo studio ha arruolato 2.912 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere enlicitide orale 20 mg una volta al giorno (n = 1.942) oppure placebo (n = 970).

Gli endpoint primari hanno incluso:

• la variazione percentuale media del colesterolo LDL (LDL-C) rispetto al basale alla settimana 24 rispetto al placebo,
• il numero di partecipanti con uno o più eventi avversi,
• e il numero di interruzioni del trattamento dovute a tali eventi.

Tra gli endpoint secondari di efficacia, con controllo della molteplicità statistica, figuravano le variazioni percentuali medie rispetto al basale di altri lipidi aterogeni chiave, tra cui colesterolo non-HDL, apolipoproteina B (ApoB) e lipoproteina(a) [Lp(a)].

Ad un anno, enlicitide ha dimostrato una riduzione sostenuta e statisticamente significativa del colesterolo LDL pari al 47,6% (analisi primaria; IC 95%: da -52,7 a -42,5; p < 0,001) e al 52,4% (analisi post-hoc; IC 95%: da -55,1 a -49,7; p < 0,001) rispetto al placebo.

Alla settimana 24, enlicitide ha determinato riduzioni di:

• colesterolo non-HDL del 53,4% (IC 95%: da -55,5 a -51,2; p < 0,001),
• apolipoproteina B (ApoB) del 50,3% (IC 95%: da -52,1 a -48,5; p < 0,001),
• lipoproteina(a) del 28,2% (IC 95%: da -30,3 a -26,0; p < 0,001), rispetto al placebo.

Lo studio ha inoltre mostrato che il 67,5% dei pazienti trattati con enlicitide ha raggiunto l’ambizioso obiettivo predefinito di una riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL associata a un valore assoluto di LDL-C < 55 mg/dL (1,42 mmol/L), rispetto all’1,2% dei pazienti nel gruppo placebo alla settimana 24.

Rimangono però alcuni punti aperti poiché lo studio non ha ancora valutato l’effetto su eventi cardiovascolari (infarto, ictus) — un trial di outcome (CORALreef Outcomes) è in corso; l’aderenza ottimale nelle condizioni real-world (terapia orale giornaliera, digiuno richiesto) potrà influire parzialmente sull’efficacia; il costo, la politica di rimborso e la comparazione diretta con terapie esistenti saranno determinanti per l’adozione.

Lo studio CORALreef Lipids ha evidenziato che enlicitide è in grado di ridurre il colesterolo LDL di oltre il 50% rispetto al placebo in pazienti ad alto rischio cardiovascolare già sottoposti a terapia ipolipemizzante, mantenendo un profilo di sicurezza favorevole. Questo farmaco rappresenta una potenziale alternativa più pratica e accessibile rispetto alle formulazioni iniettabili. Tuttavia, prima di un’eventuale adozione clinica su larga scala, sono necessari ulteriori dati sull’impatto sugli eventi cardiovascolari e sulla sostenibilità dell’efficacia nella pratica reale.

References: