Nonostante lo sviluppo farmacologico e di numerosi device i pazienti con scompenso cardiaco (SC) continuano ad avere una qualità di vita e una prognosi infauste. (1) L’esigenza di scoprire nuove molecole e nuovi target terapeutici per questa condizione clinica è sempre più stringente.

È noto che lo SC è una sindrome complessa multiorgano che determina in ultima analisi un aumento delle richieste energetiche del miocardio proprio nel momento in cui è presente e descritta una disfunzione mitocondriale e quindi una ridotta capacità di generare ATP (l’energia pronta che il nostro organismo è in grado di sfruttare). Questo circolo vizioso contribuisce alla ridotta capacità all’esercizio generata dalla disfunzione della muscolatura striata. (2)

Da questi presupposti fisiopatologici è partita la attuale ricerca scientifica per utilizzare il metabolismo mitocondriale come nuovo target terapeutico. Infatti l’Elamipretide è un nuovo tetrapetide che attraversando la membrana esterna mitocondriale ed associandosi alla cardiolipina (un fosfolipide espresso solo nella membrana interna che ha un ruolo importante nell’organizzazione della catena respiratoria e quindi nella fosforilazione ossidativa) aiuta ad aumentare la produzione di ATP. E’ stato dimostrato come questa nuova molecola sia in grado di migliorare la funzione sistolica, ridurre l’ipertrofia, la fibrosi e la pressione telediastolica ventricolare sinistra oltre che aumentare la sintesi di ATP sia nei modelli animali che nell’uomo. (3,4)

Non è noto però se questo effetto meccanico apparentemente benefico possa tradursi in un miglioramento effettivo degli outcomes clinici dei pazienti con SC con funzione sistolica ridotta. A tale scopo è stato disegnato lo studio PROGRESS-HF, un trial randomizzato, multicentrico, a doppio cieco e placebo controllato di fase II che ha valutato gli effetti sulla funzione sistolica e diastolica ventricolare sinistra stimate attraverso la risonanza magnetica e l’ecocardiografia della somministrazione di multiple dosi sottocutanee di Elamipretide (4 mg vs 40 mg vs placebo) effettuate 1 volta al giorno per 4 settimane in 70 pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ≤40% ed in fase di compenso emodinamico. Sono stati esclusi i pazienti con un filtrato glomerulare inferiore a 30mL/min o che hanno avuto rivascolarizzazioni coronariche o periferiche o interventi chirurgici nei 3 mesi precedenti. L’endpoint primario era la stima dei cambiamenti del volume telesistolico ventricolare sinistro alla risonanza magnetica. Endpoint secondari erano la stima delle variazioni della funzione sistolica e del volume telediastolico sempre alla risonanza magnetica. Gli endpoint ecocardiografici erano i cambiamenti nel rapporto E/A, il rapporto E/e’, il volume telediastolico e telesistolico ventricolare sinistro, la frazione di eiezione ed altri parametri minori. Gli endpoint esploratori includevano i cambiamenti nel test dei 6 minuti e i cambiamenti del dosaggio del NT-ProBNP.

Sfortunatamente dopo 28 giorni, sebbene ben tollerato, Elamipretide 4 mg o 40 mg non ha migliorato l’endpoint primario, gli endpoint secondari o quelli esploratori.  Gli autori suggeriscono alcuni motivi per l’apparente discrepanza dello studio con le esperienze provenienti dai precedenti studi: innanzitutto è difficile ad oggi riuscire a battere il placebo (ovvero la terapia standard dello scompenso cardiaco) in questa sindrome. E’ poi possibile che sia necessario un tempo più lungo di somministrazione del farmaco per ottenere dei risultati tangibili (negli esperimenti animali il tempo di esposizione al farmaco è durato fino a 3 mesi). E’ anche possibile, continuano gli autori, che l’effetto preponderante del farmaco sia quello di migliorare soprattutto la funzione diastolica e non quella sistolica e che quindi ci si sarebbe dovuti concentrare più su questa variabile per poter osservare differenze significative.

Al di là delle speculazioni questo studio però si presta ad alcune considerazioni generali che potrebbero essere di aiuto per la progettazione di studi futuri nel campo dello scompenso cardiaco. Innanzitutto potrebbe essere necessario rivedere l’inclusione dei volumi e della frazione di eiezione ventricolari (sebbene stimati con una tecnica che ha un’alta precisione) come parametri per valutare il rimodellamento ventricolare negli studi farmacologici. E’ possibile infatti che tali parametri non abbiano un reale valore predittivo sugli outcome clinici.

Secondariamente, è noto che la limitazione all’esercizio nello scompenso è dovuta ad una combinazione di fattori che includono non solo la disfunzione muscolo-scheletrica ma anche quella emodinamica secondaria alla disfunzione sistolica e che quindi concentrarsi solo ed esclusivamente su uno o l’altro parametro singolarmente non aiuti a migliorare la prognosi di questi pazienti come purtroppo è stato ampiamente dimostrato da altri grandi trial con altre molecole (inibitori dell’adenosina ed i vaptani ad esempio).

In conclusione, lo scompenso cardiaco è una sindrome complessa che ha necessariamente bisogno di multipli target terapeutici per poter ottenere successi: la terapia farmacologica con betabloccanti, ace inibitori o sartani, antialdosteronici, diuretici e più recentemente modulatori del metabolismo dei peptidi natriuretici resta la pietra miliare che però deve essere supportata dalle moderne tecniche di rivascolarizzazione, dai device come il pacing biventricolare, i device di assistenza ventricolare e anche la chirurgia sia di ricostruzione ventricolare sx che di trapianto. E’ probabile che solo in questo modo si riesca ad ottenere una riduzione delle morti e delle reospedalizzazioni ancora inaccettabilmente alti di questa delicata popolazione di pazienti purtroppo in costante crescita.

Bibliografia

1. Roger VL, Weston SA, Redfield MM, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA 2004;292:344–50.
2. Katz AM, Rolett EL. Heart failure: when form fails to follow function. Eur Heart J 2016;37:449–54.
3. Sabbah HN, Gupta RC, Kohli S, Wang M, Hachem S, Zhang K. Chronic therapy with elamipretide (MTP-131), a novel mitochondria-targeting peptide, improves left ventricular and mitochondrial function in dogs with advanced heart failure. Circ Heart Fail 2016;9:e002206.
4. Shi J, Dai W, Hale SL, et al. Bendavia restores mitochondrial energy metabolism gene expression and suppresses cardiac fibrosis in the border zone of the infarcted heart. Life Sci 2015;141:170–8.
5. Butler J, Khan MS, Anker SD, Fonarow GC, Kim RJ, Nodari S, O’Connor CM, Pieske B, Pieske-Kraigher E, Sabbah HN, Senni M, Voors AA, Udelson JE, Carr J, Gheorghiade M, Filippatos G. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020 May;26(5):429-437