I farmaci inibitori di SGLT2 (SGLT2i) comunemente definiti gliflozine hanno dimostrato di ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC) in pazienti diabetici. Lo studio DAPA-HF è stato il primo studio randomizzato a confermare l’efficacia di un SGLT2i (Dapagliflozin) sugli outcome morte cardiovascolare e ospedalizzazione/instabilizzazione per SC anche in pazienti non diabetici e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ridotta.

Recentemente sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati dello studio EMPEROR-REDUCED già presentati in occasione del recente Congresso Europeo di Cardiologia.

Obiettivo dello studio era quello di valutare gli effetti di empagliflozin rispetto a placebo, su outcome cardiovascolari, in pazienti diabetici e non con SC a frazione di eiezione ridotta, in aggiunta alla terapia standard raccomandata.

In questo studio multicentrico , randomizzato controllato, in doppio cieco, placebo-controllo è stato arruolato un totale di 3730 pazienti ambulatoriali di età media pari a 67 aa, con insufficienza cardiaca e classe funzionale NYHA da 2 a 4 (prevalentemente 2); era una popolazione ad elevato rischio  con FEVS severamente ridotta: il 73% aveva una FEVS inferiore o uguale al 30%, il 79% aveva valori di NT-pro-BNP uguali o superiori a 1000 pg/ml ed il 48% aveva un filtrato glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 60 ml/min/1,73m2.  Circa il 50% dei pazienti era non diabetico e circa il 20% era in terapia con sacubitril/valsartan.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere empagliflozin 10 mg o placebo, in aggiunta alla terapia in atto per lo scompenso cardiaco.

L’outcome primario era composito e comprendeva un primo episodio di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Endpoint secondari erano rappresentati dalle ospedalizzazioni per SC e peggioramento della funzione renale intesa come riduzione sostenuta del filtrato glomerulare.

Durante un follow-up mediano di 16 mesi, l’endpoint primario si è verificato in 361 pazienti (19.4%) nel gruppo empagliflozin e in 462 pazienti (24.7%) nel gruppo placebo (HR 0.75, 95% IC 0.65-0.86; p<0.001) con un NNT pari a 19. Tale effetto si osservava indipendentemente dalla presenza o assenza di diabete. L’end-point primario era guidato soprattutto dalla riduzione significativa dei ricoveri per scompenso cardiaco nel gruppo randomizzato ad empagliflozin (388 eventi vs 553, HR 0.70, 95% IC 0.58-0.85, p<0.001). Per quanto riguarda gli endpoint secondari, la velocità annuale di declino della eGFR è stata più lenta nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo (-0,55 vs -2,28 ml/min/1,73 m2, p<0,001). Eventi avversi gravi renali si sono verificati meno frequentemente nel gruppo empagliflozin (1.6% vs 3.1%, HR 0.50, 95% IC 0.32-0.77).

L’effetto di empagliflozin sull’outcome primario era coerente tra tutti i sottogruppi prespecificati.

Conclusioni: In pazienti già in terapia medica ottimale per lo scompenso cardiaco, la terapia con empagliflozin è risultata associata ad una riduzione del rischio di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto al placebo, indipendentemente dalla presenza o assenza di diabete.

Commento: Questo studio ha confermato i risultati positivi degli SGLT2i sullo scompenso cardiaco già emersi dai precedenti studi di outcome e dallo studio DAPA-HF. Inoltre, estende i vantaggi degli SGLT2i ai pazienti con una maggiore gravità di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro. Infatti, rispetto allo studio DAPA-HF, la frazione di eiezione media dei pazienti inclusi era minore (27 vs 31%) e i livelli medi di NT-proBNP erano più elevati (1900 vs 1437 pg/ml). Altro dato significativo da sottolineare è l’elevata percentuale di pazienti già in terapia con sacubitril-valsartan (19% vs 11%). Questi farmaci quindi dovrebbero essere considerati farmaci chiave per la terapia dell’insufficienza cardiaca anche in pazienti senza diabete.

In questo studio, a differenza di quanto era emerso dagli studi EMPA-REG e DAPA-HF, non si è osservata una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare o per tutte le cause. Tuttavia, lo studio non è stato disegnato per valutare tali endpoint. Una recente meta-analisi pubblicata su Lancet, che ha utilizzato dati provenienti dagli studi EMPEROR-Reduced e DAPA-HF, ha dimostrato una riduzione significativa del 13% della morte per tutte le cause e del 14% della mortalità cardiovascolare.

Infine, questo studio ha dimostrato, per la prima volta, un beneficio significativo degli SGLT2i su outcome renali in pazienti con scompenso cardiaco indipendentemente dalla presenza o meno di diabete.

Bibliografia consigliata

• Packer M, anker SD, Butler J et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413-24
• JJV McMurray, SD Solomon, SE Inzucchi et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995-2008
• Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
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• Zannad F, Ferreira JP, Pacock SJ et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020; 396: 819–29