Tra le sfide più complesse nella gestione della fibrillazione atriale (FA) vi è quella dei pazienti che presentano contemporaneamente un alto rischio di ictus e di sanguinamento. In questa popolazione – tipicamente con CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 e HAS-BLED ≥ 3 o una storia di emorragie maggiori – la terapia anticoagulante orale (OAC) è spesso controindicata o utilizzata con estrema cautela.

La chiusura percutanea dell’auricola sinistra (LAAO) è nata come alternativa “device-based”, con l’obiettivo di eliminare il principale sito di trombogenesi evitando l’esposizione prolungata agli anticoagulanti. Dopo i risultati incoraggianti di PROTECT-AF e PREVAIL (vs warfarin) e di PRAGUE-17 (vs DOAC), che avevano mostrato la non-inferiorità della LAAO nel prevenire eventi ischemici con un possibile vantaggio sul sanguinamento a lungo termine, mancava un grande studio dedicato proprio ai pazienti ad altissimo rischio emorragico – quelli per cui la procedura era concepita.

Il CLOSURE-AF (Left Atrial Appendage Closure in patients with Atrial Fibrillation), presentato al congresso AHA 2025 di New Orleans, è stato un trial prospettico, multicentrico, randomizzato (1:1) condotto in 46 centri tedeschi, con disegno PROBE (open-label, endpoint in cieco). Sono stati arruolati 912 pazienti con FA non valvolare, CHA₂DS₂-VASc di 5 e alto rischio di sanguinamento (HAS-BLED ≥ 3, storia di emorragia maggiore, CKD avanzata o sanguinamenti ricorrenti).

La chiusura percutanea con device CE-mark (Watchman FLX, Amulet, LAmbre) e schema post-procedurale individualizzato (in genere breve DAPT per 3 mesi → singola antiaggregazione) è stato confrontato con gruppo “terapia medica ottimale”, comprendente DOAC quando possibile, oppure antiaggregante singolo o nessuna terapia nei casi di controindicazione assoluta. L’endpoint primario era un composito di net clinical benefit (tempo al primo evento di ictus ischemico/emorragico, embolia sistemica, morte cardiovascolare o inspiegata, o sanguinamento maggiore BARC 3-5).

L’endpoint primario si è verificato nel 16.8 % dei pazienti del gruppo LAAO e nel 13.2 % del gruppo BMC (HR 1.27; IC 95 % 0.95–1.70), senza dimostrazione di non-inferiorità; e il trial è stato interrotto precocemente per futilità.

Sorprendentemente, i tassi di ictus ischemico erano simili tra i gruppi (4.5 % vs 4.2 %), mentre la differenza era interamente guidata da un eccesso di sanguinamenti maggiori nel braccio LAAO (11.5 % vs 8.1 %), in gran parte peri-procedurali. Il successo tecnico di impianto è stato elevato (98.3 %), ma molti pazienti nel braccio LAAO hanno continuato comunque la terapia antitrombotica a un anno, riducendo il vantaggio teorico della procedura.

Il paradosso del CLOSURE-AF è evidente: una strategia concepita per ridurre i sanguinamenti ha fallito proprio a causa di un incremento di sanguinamenti peri-procedurali (legati all’impianto di device). Inoltre, molti pazienti hanno continuato l’anticoaguliazione orale dopo l’intervento.

Il risultato del CLOSURE-AF non cancella i risultati positivi degli studi precedenti. Nel PRAGUE-17, la LAAO era risultata non-inferiore ai DOAC per l’endpoint combinato ischemico-emorragico, con una riduzione significativa dei sanguinamenti non procedurali (sHR 0.55; IC 95 % 0.31–0.97). Allo stesso modo, una meta-analisi dei trial randomizzati (PROTECT-AF, PREVAIL, PRAGUE-17) ha documentato una riduzione dell’ictus emorragico di circa 80 % e una minore mortalità cardiovascolare e totale, a fronte di tassi ischemici sovrapponibili all’anticoagulazione.

Resta aperta la questione della durabilità del beneficio e della possibilità che, nel lungo termine, la riduzione cumulativa del rischio emorragico possa riequilibrare i risultati iniziali. Diversi grandi trial ongoing, con endpoint più mirati, ci daranno risposte più esaustive –CATALYST, LAA-KIDNEY, STROKE-CLOSE e LAAOS-4 – che valuteranno la LAAO in popolazioni diverse e con protocolli farmacologici ottimizzati.

Per ora, i risultati del CLOSURE-AF non suggeriscono l’utilizzo routinario della LAAO come alternativa al DOAC, riservando questa procedura solo in casi selezionati non trattabili con terapia anticoagulante ottimale.

Bibliografia

1. Landmesser U, Skurk C, Tzikas A, Falk V, Reddy VY, Windecker S. Left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation: current status and perspectives. Eur Heart J. 2024;45:2914–2932. doi:10.1093/eurheartj/ehae398
2. Osman M, et al. Left atrial appendage closure versus direct oral anticoagulants in high-risk atrial fibrillation: The PRAGUE-17 randomized trial. Circulation. 2020;142:1612–1622. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048859
3. Holmes DR Jr, Reddy VY, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation (PROTECT-AF and PREVAIL trials, 5-year results). J Am Coll Cardiol. 2019;74:2878–2889. doi:10.1016/j.jacc.2019.09.018
4. Reddy VY, Landmesser U, et al. Percutaneous left atrial appendage closure versus oral anticoagulation: Updated meta-analysis of randomized trials. Heart. 2023;109:1054–1061. doi:10.1136/heartjnl-2023-322456