Il miocardio normale è formato dai miociti e dalla matrice extracellulare in rapporto 3:1. Un aumento della fibrosi miocardica si può rilevare in molte condizioni cliniche, per esempio in caso di sovraccarico di pressione o di volume (spesso associate ad incremento della quota di fibrosi interstiziale), o come fibrosi sostitutiva dopo un infarto miocardico acuto, in corso di miocardite o come risposta a mutazioni genetiche, quali si osservano nella Cardiomiopatie. Tali noxe patogene agiscono sui fibroblasti, attivandoli e differenziandoli mediante la proteina di attivazione dei fibroblasti (FAP) che si trova espressa quasi esclusivamente sulla superficie dei fibroblasti attivati.
La fibrosi patologica, per il suo ruolo nello sviluppo di insufficienza cardiaca e/o di aritmie fatali, rappresenta un obiettivo di Imaging chiave per migliorare la diagnosi clinica, la stratificazione prognostica e valutare la risposta agli interventi terapeutici.
La Risonanza magnetica cardiaca (CMR) utilizzando sia il T1-mapping pre e post contrasto (da cui deriva la quantificazione del volume extracellulare – ECV), che il potenziamento tardivo del gadolinio (LGE) è in grado di visualizzare sia l’aumento della fibrosi interstiziale (spesso reversibile) che la fibrosi sostitutiva (considerata irreversibile).
Nonostante la CMR sia il gold standard per la valutazione della fibrosi, essa non rileva le primissime fasi della fibrogenesi e non chiarisce se tale processo sia ancora in atto oppure no.
L’espressione di FAP, marker dell’attivazione dei fibroblasti, è un bersaglio ideale per l’Imaging e i suoi inibitori specifici (FAPI), originariamente sviluppati come terapie contro il cancro, sono stati radiomarcati per formare radiotraccianti rilevabili alla Tomografia a Emissione di Positroni (PET).
In questa Review [1] sono stati presi in considerazione Studi sul comportamento di tali traccianti, in particolare quello radiomarcato con gallio-68 (68Ga-FAPI) in diverse condizioni patologiche.
La PET 68Ga-FAPI è stata valutata per la prima volta in modelli murini [2] di infarto miocardico. In un modello di legatura dell’arteria coronaria, il 68Ga-FAPI ha mostrato un’intensa captazione del radiotracciante sia nella zona infartuata che nel miocardio contiguo. Tale captazione raggiungeva il picco dopo 6 giorni, tornando al valore basale dopo 2 settimane.
Studi di imaging [3, 4] CMR e PET in pazienti con recente (8-13 giorni) infarto miocardico (IM) con sopraslivellamento del tratto ST hanno mostrato un’intensa captazione di 68Ga-FAPI sia nella zona dell’infarto che nella zona peri-infartuale, captazione di dimensioni più estese rispetto alla zona infartuale identificata dal LGE rilevato dalla CMR.
Questi risultati sono stati confermati in un altro studio di pazienti sottoposti a Imaging entro 6 settimane dall’IM, mentre il controllo CMR eseguito dopo 6 mesi, ha mostrato una cicatrice infartuale di dimensioni minori rispetto alla fase acuta.
Questi rilievi dimostrano l’intensa attività fibroblastica nella zona peri-infartuale, verosimilmente stimolata dall’infiammazione provocata dall’ischemia e dalla necrosi miocardica. L’estensione e l’intensità dell’assorbimento di 68Ga-FAPI non rappresenta, pertanto, esclusivamente il processo di cicatrizzazione del miocardio, ma anche un’azione riparatrice effettuata dai fibroblasti. Infatti la Letteratura descrive la presenza di fibroblasti attivi nell’interstizio cardiaco del miocardio peri-infartuale come un indicatore del recupero della funzione cardiaca dopo la rivascolarizzazione. L’Imaging associato 68Ga-FAPI-PET/CMR può quindi aumentare il potenziale diagnostico della PET, aiutando nell’identificazione precoce dei pazienti a rischio di rimodellamento negativo ventricolare sinistro.
Per quanto riguarda le Cardiomiopatie, nonostante sia stato dimostrato una sovraregolazione di tutti i geni specifici dei fibroblasti, il comportamento dei radiotraccianti FAPI è stato poco indagato, limitandosi ad un case report in un giovane paziente di sesso maschile con cardiomiopatia dilatativa, che presentava un aumento della captazione miocardica di 68Ga-FAPI. Nessuno studio è stato finora condotto sulla cardiomiopatia ipertrofica, sebbene la Letteratura riporti aumenti della captazione ventricolare sinistra di 68Ga-FAPI in pazienti con cardiopatia ipertensiva.
Uno Studio PET con 68Ga-FAPI in 229 pazienti oncologici, inoltre, ha dimostrato un aumento della captazione ventricolare sinistra in alcuni pazienti trattati con antracicline o agenti alchilanti, rilevando così la cardiotossicità indotta dalla chemioterapia.
Altri studi sono stati eseguiti nei pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica, nei quali veniva dimostrato un aumento dell’assorbimento di 68Ga-FAPI nella parete libera del ventricolo destro, incremento che correlava positivamente con lo spessore della parete e negativamente con la funzione ventricolare destra. Tali rilievi potrebbero aprire la strada all’impiego di questa metodica anche in altre condizioni patologiche coinvolgenti il ventricolo destro, come la cardiomiopatia aritmogena e/o le cardiopatie congenite.
La 68Ga-FAPI PET, soprattutto in combinazione con la CMR, può rilevarsi utile nello studio dei meccanismo fisiopatologici di una vasta gamma di disturbi del miocardio. La comprensione di tali meccanismi e la loro osservazione nel tempo, può migliorare la comprensione delle malattie, aiutare nella stratificazione prognostica e visualizzare gli eventuali cambiamenti indotti dalle terapie.
L’effettiva utilità clinica, però, non è stata ancora stabilita, inoltre l’imaging PET, in particolare PET/MR, è una modalità costosa disponibile solo in Centri altamente specializzati, e ciò può limitarne l’utilizzo.
Saranno necessariulteriori studi clinici prospettici dedicati per dare a questa metodica efficacia in contesti clinici selezionati.
Bibliografia:
- Anna K. Barton, Evangelos Tzolos , Rong Bing, Trisha Singh, Wolfgang Weber, Markus Schwaiger, Zohreh Varasteh, Riemer H.J.A. Slart, David E. Newby, and Marc R. Dweck: Emerging molecular imaging targets and tools for myocardial fibrosis detection. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging (2023) 24, 261–275
- Christia P, Bujak M, Gonzalez-Quessada C, Chen W, Dobaczewski M, Reddy A, et al. Systematic characterization of myocardial inflammation, repair, and remodeling in a mouse model of reperfused myocardial infarction. J Histochem Cytochem. 2013;61:555–570.
- Notohamiprodjo S, Nekolla SG, Robu S, Villagran Asiares A, Kupatt C, Ibrahim T et al. Imaging of cardiac fibroblast activation in a patient after acute myocardial infarction using 68Ga-FAPI-04. J Nucl Cardiol 2022;29:2254–61.
- Siebermair J, Köhler M, Kupusovic J, Nekolla S, Kessler L, Ferdinandus J, et al. Cardiac fibroblast activation detected by Ga-68 FAPI PET imaging as a potential novel biomarker of cardiac injury/remodeling. J Nucl Cardiol. 2020 doi: 10.1007/s12350-020-02307