L’American College of Cardiology ha dato molto spazio a studi clinici sull’intervento di sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVI). E’ di grande  interesse il POPular TAVI trial¹. Pubblicato sul New England Journal of Medicine, pone l’attenzione sulla gestione della terapia antitrombotica da intraprendere dopo l’impianto della valvola.

Le principali complicanze della TAVI sono l’ictus (1-8%), le emorragie gravi (3-15%) ed il rischio di sanguinamento, aspetto di grande importanza considerata l’età avanzata, la copresenza di altre patologie, l’utilizzo di introduttori di grandi dimensioni e la frequente necessità di proseguire una terapia anticoagulante orale².

Nei pz con fibrillazione atriale (che costituiscono circa il 30% dei pz sottoposti a TAVI)³ non è chiaro se la terapia anticoagulante debba essere associata o meno ad antiaggreganti; le linee guida al momento disponibili infatti, si basano ancora sull’opinione di esperti⁴.

Per rispondere al quesito è stato disegnato lo studio POPular-TAVI, un trial europeo coordinato dai ricercatori olandesi, Dr. Nijenhuis e Dr. Brouwer e condotto su 313 pazienti con fibrillazione atriale. Gli autori  hanno studiato gli effetti del clopidogrel in aggiunta alla terapia anticoagulante orale randomizzando i pazienti in due gruppi: la sola tp anticoagulante  oppure la tp anticoagulante  + Clopidogrel per un periodo di tre mesi.

Come endpoint primario, sono stati valutati: 1) i sanguinamenti totali e 2) i sanguinamenti non legati alla procedura. I sanguinamenti totali erano significativamente inferiori nel gruppo con solo anticoagulante rispetto al gruppo con tp anticoagulante   + clopidogrel ( 21,7% vs 34,6 % ) (RR 0.63; 95% [CI], 0.43 to 0.90; P=0.01). Questo dato è stato confermato anche per il co-endpoint primario che riguardava i sanguinamenti non dipendenti dalla procedura (vedi figura).

Gli end-point secondari erano: 1) il composito di morte cardiovascolare, sanguinamento indipendente dalla procedura, ictus o infarto miocardico a 12 mesi; 2) il composito di morte cardiovascolare, ictus o infarto miocardico a 12 mesi. L’endpoint secondario N 1 si è verificato nel 31.2% dei soggetti in tp con solo anticoagulante e nel 45.5% del gruppo con tp anticoagulante più clopidogrel. Veniva raggiunta la significatività sia per la non inferiorità che per la superiorità. L’endpoint secondario N 2 si è verificato nel 13.4% dei soggetti in terapia con sola tp anticoagulante e nel 17.3% del  gruppo con tp anticoagulante  più clopidogrel. In questo caso veniva raggiunta la significatività solo per la non inferiorità.

Figura 1: figura adattata da Nijenhuis VJ et al (NEJM 2020)

Lo studio dimostra che la singola terapia anticoagulante orale è da preferire ad una soluzione terapeutica che prevede l’aggiunta del clopidogrel alla tp anticoagulante nel paziente in fibrillazione atriale trattato con TAVI. L’aggiunta del clopidogrel aumenta infatti il tasso delle emorragie maggiori senza prevenire gli eventi ischemici.

 Considerazioni sullo studio

Questo studio è sicuramente di utilità e riflette bene la pratica clinica. Capita spesso di intervenire con TAVI in soggetti in fibrillazione atriale.

Come sottolineato nella discussione del lavoro, si poteva ipotizzare che la duplice terapia antitrombotica prevenisse le complicanze emboliche procedurali. Era invece più difficile pensare che l’aggiunta del clopidogrel  prevenisse nei mesi successivi all’intervento  gli eventi ischemici embolici causati da formazioni trombotiche sui lembi valvolari. Nello studio tuttavia gli eventi ischemici, inclusivi degli stroke, non si riducevano con l’impiego aggiuntivo del clopidogrel.

Rimaniamo in attesa della pubblicazione della coorte A, relativa alla randomizzazione nei soggetti senza terapia anticoagulante a lungo termine. Si comprenderà meglio se la terapia anticoagulante ha un ruolo nel prevenire gli eventi ischemici da trombosi-embolia dopo impianto di TAVI.

Al momento i dati sull’impiego della terapia anticoagulante dopo TAVI, forniti dallo studio GALILEO^4, non sono molto incoraggianti. Il trial è stato interrotto precocemente poiché i pazienti randomizzati a terapia con Rivaroxaban 15-20 mg ed Aspirina sono andati incontro ad una incidenza significativamente superiore dell’ point primario di efficacia ( morte e/o eventi tromboembolici)  rispetto al braccio di confronto  con ASA/Clopidogrel. Anche il tasso di emorragie era superiore (anche se non significativamente , p= 0,08) nei pazienti trattati con anticoagulante. Non si può escludere che un dosaggio più basso di Rivaroxaban (2,5 mg x 2) potesse offrire dati più incoraggianti, così come si può ipotizzare che i risultati peggiorativi della terapia anticoagulante fossero da ascrivere alla elevata incidenza di interruzione del trattamento con Rivaroxaban. Pur con queste considerazioni, lo studio Galileo, rimane tuttavia uno studio negativo.

Lo studio POPUAR TAVI Trial ha senz’altro dei limiti

Ne sottolineiamo due: 1) le modeste dimensioni della popolazione in oggetto e 2)  il fatto che  solo un quarto dei casi assumesse un nuovo anticoagulante orale (NAO) al posto del warfarin. L’analisi per sottogruppi non è fattibile in uno studio di dimensioni così contenute.  Sarà utile in futuro valutare se i risultati dello studio siano applicabili ai NAO, che ora rappresentano una prima scelta nell’anziano in fibrillazione atriale. Lo  studio ATLANTIS⁵ , attualmente in corso, sull’impiego dell’apixaban dopo TAVI, aiuterà a comprendere il ruolo dei NAO ed in generale  quale sia l’opzione terapeutica migliore in questo contesto clinico

1. Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020:1-12.
2. Manoharan G, Van Mieghem NM, Windecker S, et al. 1-Year Outcomes With the Evolut R Self-Expanding Transcatheter Aortic Valve: From the International FORWARD Study. JACC Cardiovasc Interv. 2018;11(22):2326-2334.
3. Reardon MJ, Van Mieghem NM, Popma JJ, et al. Surgical or transcatheter aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J Med. 2017;376(14):1321-1331.
4. G Dangas GD, Tijssen JGP, Wohrle J et al. GALILEO Investigators. A controlled trial of rivaroxaban after transcatheter aortic-valve  replacement. N Engl J Med 2020; 382:120–129.

5. Collet JP, Berti S, Cequier A, et al. Oral anti-Xa anticoagulation after trans-aortic valve implantation for aortic stenosis: The randomized ATLANTIS trial. Am Heart J. 2018;200:44-50.