Trattamento dell’amiloidosi: presente e futuro

Introduzione

L’amiloidosi è una patologia meno rara di quanto si credesse in passato e sicuramente molto debilitante, causata dal misfolding di diverse proteine che si aggregano in fibrille amiloidi e si depositano in vari organi. L’amiloidosi cardiaca (AC) è una cardiopatia infiltrativa conseguenza del deposito delle fibrille di amiloide negli spazi interstiziali del miocardio.

Rizzello: Maria Teresa quali forme di amiloidosi interessano il cuore?

Mallus: Le due principali forme di amiloidosi cardiaca sono rappresentate dall’amiloidosi da catene leggere (AL) e dall’amiloidosi da transtiretina (ATTR). Le fibrille di amiloide nella forma AL consistono in immunoglobuline misfolded, prodotte dalla proliferazione clonale di cellule-B. Le fibrille misfolded della ATTR sono rappresentate dalla TTR, una proteina tetramerica, sintetizzata per il 95% dal fegato. Quando  i tetrametri di TTR si disaggregano, per motivi genetici  (nella forma mutata, ATTRv) o acquisiti (nella forma wild-type, ATTR-wt), questi si riorganizzano linearmente a formare  le fibrille di amiloide.

Rizzello: La prognosi dei pazienti con AC, in particolare quella dei pazienti con AL è particolarmente infausta. Quali opzioni terapeutiche abbiamo per cercare di migliorarla?

Mallus: I pazienti con AL hanno di fatto una neoplasia ematologica con coinvolgimento multiorgano; i pazienti con scompenso cardiaco sintomatico frequentemente muoiono entro 6 mesi. Tuttavia, la sopravvivenza media si è quasi raddoppiata negli ultimi anni soprattutto in seguito ai  progressi della chemioterapia. La terapia si basa sul trapianto autologo di cellule staminali e sulla chemio/immunoterapia contro la discrasia plasmacellulare.  E’ importante quindi che  la terapia dell’AAL venga guidata da un team multidisciplinare di oncoematologi e cardiologi, possibilmente in centri specializzati in amiloidosi.

Rizzello: Ci sono novità all’orizzonte nel trattamento dell’AL?

Mallus: Le attuali linee guida raccomandano la combinazione di ciclofosfamide, bortezomib, desametasone (CyBorD) e daratumumab come terapia di prima linea nei pazienti con nuova diagnosi di amiloidosi AL. Il Bortezomib e il  Daratumumab inducono l’apoptosi delle plasmacellule. Tuttavia, queste terapie hanno numerosi effetti collaterali, tra cui la cardiotossicità. Attualmente è in corso di studio un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD38, simile al daratumumab, l’Isatuximab. Inoltre, molte aspettative si hanno da  tre nuovi anticorpi monoclonali: il birtamimab,  il CAEL-101, e l’AT-03 che hanno come obiettivo la rimozione delle fibrille di amiloide dagli organi colpiti. 

Rizzello: E per quanto riguarda l’ATTR?

Mallus: Poichè la TTR è una proteina, sintetizzata sopratutto dal fegato, il trapianto di fegato è stato storicamente la terapia di prima linea per l’eliminazione della principale sorgente di TTR amiloidogenica nei pazienti nella forma familiare (ATTRv), mentre non è indicato nella forma ATTR wt. Il trapianto combinato di fegato e cuore è anche possibile nei pazienti giovani con ATTRv e cardiomiopatia e i dati su una piccola serie di pazienti suggeriscono che questa associazione abbia una migliore prognosi rispetto al solo trapianto cardiaco. Tuttavia, i limiti della terapia sostitutiva sono ovvi e negli ultimi anni si stanno sviluppando diverse strategie terapeutiche che hanno scelto come target diverse fasi dello sviluppo dell’ ATTR. In particolare, risultati clinicamente rilevanti sono stati ottenuti: 1) con  il “silenziamento” della sintesi e dell’espressione di TTR e 2) con la stabilizzazione della TTR,  con l’obiettivo di evitarne la disaggregazione e l’accumulo nei vari tessuti. Inoltre, ci sono alcune molecole ancora in stadio iniziale di sviluppo, tra cui gli “estrattori/degradatori”,  le terapie antisense e gli inibitori dell’aggregazione in fibrille della TTR.

Rizzello: Cosa sono e come funzionano i silenziatori dell’espressione della TTR?

Mallus: I silenziatori sono degli oligonuocleotidi antisense complementari al mRNA target e sono in grado di bloccare la produzione della TTR. Un esempio è inotersen, che somministrato per via sottocutanea al dosaggio di 300 mg una volta a settimana, ha mostrato di essere efficace nello stabilizzare i sintomi cardiaci in pazienti con ATTRv . Il trattamento con inotersen inoltre migliora in maniera significativa i sintomi neurologici (che sono molto frequenti nei pazienti con ATTRv). In Italia il farmaco è stato approvato infatti per il trattamento di pazienti adulti affetti da ATTRv con polineuropatia in stadio 1 o 2.

Rizzello: Negli ultimi anni stiamo assistendo all’ingresso dei siRNA anche in ambito cardiologico. Che evidenze ci sono nell’ambito del trattamento dell’ATTR?

Mallus: I farmaci small interfering RNA (siRNA), come patisiran, sono una classe di piccole molecole di RNA a doppia elica non–coding che riconoscono e degradano il mRNA target, in questo caso l’ mRNA della TTR. Nello studio APOLLO, 225 pazienti con ATTRv con polineuropatia e classe NYHA I-II erano assegnati a ricevere patisiran (0,3 mg/kg ogni 3 settimane) o placebo con un rapporto 2:1. Al follow up  (18 mesi) il gruppo patisiran  ha avuto un arresto della progressione o una regressione della polineuropatia. Inoltre, in un gruppo predefinito di 126 pazienti con amiloidosi cardiaca, patisiran ha ridotto lo spessore parietale del ventricolo sinistro, i livelli di NTproBNP e migliorato la funzione sistolica. Un’analisi post-hoc dello studio APOLLO ha dimostrato una riduzione del 46% dell’ospedalizzazione e della mortalità per tutte le cause nei pazienti randomizzati a patisiran rispetto a quelli con placebo.  Patisiran è stato sperimentato anche in una popolazione di 300 pazienti con ATTR (classe funzionale NYHA I-III) randomizzati a ricevere patisiran o placebo nello studio APOLLO B (NCT03997383). I dati preliminari sono stati presentati al XVIII International Symposium on Amyloidosis, (Heidelberg in Germania, settembre 2022) e hanno mostrato che patisiran, rispetto al placebo, ha migliorato in maniera significativa la capacità funzionale e la qualità della vita a 12 mesi. In Italia, il trattamento con patisiran è attualmente approvato solo per la polineuropatia da ATTRv.  I pazienti in terapia con patisiran devono effettuare una premeditazione con cortisone  e antiistainici per limitare le reazioni allergiche legate all’infusione. Per ovviare a tale inconveniente, sono attualmente in valutazione dei siRNA di seconda generazione come il Vutrisiran.

Rizzello: Invece gli stabilizzatori del tetramero che impiego hanno?

Mallus: L’unico stabilizzatore del tetramero attualmente disponibile è il Tafamidis che è stato studiato nel trial ATTR-ACT, in cui 441 soggetti affetti da amiloidosi cardiaca da TTR (wild type e familiare) sono stati randomizzati a Tafamidis o placebo per 30 mesi. Il trial ha dimostrato che il trattamento con il Tafamidis 80 mg/die, rispetto al placebo, riduceva la mortalità per tutte le cause (29,5% vs 42,9%) e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari nei pazienti con classe NYHA I e II.  Si è osservata inoltre una minore riduzione della capacità funzionale misurata con 6MWT, indice di un rallentamento della progressione della malattia. Tuttavia, in un sottogruppo pre-specificato di pazienti in classe NYHA III c’è stato un aumento delle ospedalizzazioni rispetto al placebo, come se vi fosse una relazione inversa tra efficacia e classe NYHA. Appare interessante la recente analisi dei dati  “long-term extension” dei pazienti dello studio ATTR-ACT che ha dimostrano una  riduzione della mortalità a lungo termine fino a 58 mesi nel gruppo trattato con Tafamidis precocemente, rispetto a quello con inizio del trattamento più tardivo. Ciò conferma l’importanza della precocità della terapia . Nel 2019 il Tafamidis al dosaggio di 61 mg in acido libero (equivalente al dosaggio 80 mg dello studio) è diventata la prima terapia per l’AC da TTR ad essere approvata, dalla FDA e in seguito da EMA e AIFA,  per il trattamento dei pazienti con AC da TTR sia wild-type che familiare. Un nuovo stabilizzatore , acoramidis, è attualmente in fase di studio nel trial Eldos AG10 .

Rizzello: A che punto siamo invece con la strategia di estrazione/degradazione dell’amiloide?

Mallus. In passato, l’anticorpo monoclonale anti-SAP (amiloide sierica P) dezamizumab non ha mostrato miglioramento nella quantità di amiloide cardiaca e attualmente non è più in studio anche in seguito ad uno sfavorevole rapporto rischio/beneficio. Ci sono attualmente due anticorpi monoclonali in studio per ottenere la rimozione delle fibrille di amiloide dai tessuti: NI006 (Neuroimmune; CPHPC ) e NN6019-0001 (precedentemente noto come PRX004). Ci aiuteranno a verificare l’ipotesi che la rimozione dell’amiloide dai tessuti si traduce in un miglioramento clinico.

Rizzello: Maria Teresa, quanto costa la terapia di un paziente con ATTR?

Mallus: Sebbene le terapie recenti dell’ ATTR hanno mostrato un significativo miglioramento della prognosi e della qualità di vita dei pazienti, i costi di questi nuovi trattamenti devono essere presi in considerazione. Il costo annuale di tafamidis è di circa 250.000 $/anno, rendendolo uno dei farmaci più costosi della terapia cardiovascolare sul mercato. Un’analisi costo-efficacia ha mostrato che per rendere il tafamidis conveniente si dovrebbe ottenere una riduzione del 92,6% del prezzo di listino. Dimostrare che l’ATTR non è, come di credeva un tempo, una malattia rara potrebbe comportare una ridefinizione dei costi.