Tirzepatide e Semaglutide: Gemelli diversi?
Laura Gatto: Prof. Calabrò, quali sono le principali differenza tra semaglutide e tirzepatide?
Paolo Calabrò: La semaglutide è un analogo del GLP-1 umano con il 94% di omologia di sequenza, modificato con una coda lipidica C18 che ne favorisce il legame ad albumina e conferisce una emivita di circa 7 giorni, compatibile con la somministrazione settimanale o con la formulazione orale quotidiana. L’attivazione selettiva del recettore GLP-1 determina un incremento dell’insulina glucosio-dipendente, una soppressione del glucagone, un rallentamento dello svuotamento gastrico e un’attività anoressizzante mediata dalla modulazione di vie ipotalamiche. A livello vascolare, l’agonismo GLP-1 riduce lo stress ossidativo, migliora la funzione endoteliale e attenua fenomeni infiammatori.
La tirzepatide mostra un’affinità inferiore rispetto a semaglutide per il GLP1-R, ma ciò che la distingue è la concomitante attivazione del recettore GIP, l’agonismo duale produce così una sinergia: il GLP-1 riduce l’apporto calorico e migliora la regolazione glicemica, mentre il GIP sembra mitigare la nausea indotta dal GLP-1, potenziare l’effetto anoressizzante e modulare il metabolismo dell’adipocita in senso più favorevole alla perdita di massa grassa. Questa duplice azione consente a tirzepatide di ottenere, in molti pazienti, una perdita di peso superiore rispetto a quanto osservabile con i GLP-1RA puri.
La semaglutide, ha dimostrato, una comprovata efficacia nel miglioramento dell’outcome nel paziente affetto da diabete e ad elevato rischio cardio-vascolare, cosa può dirci a questo riguardo?
Il beneficio cardiovascolare e la sicurezza di semaglutide nei pazienti con T2DM sono stati dimostrati in diversi trial clinici randomizzati. Nello studio SUSTAIN-6, condotto in pazienti con T2DM ad alto rischio cardiovascolare, la somministrazione sottocutanea di semaglutide ha ridotto in modo significativo il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus1. Il trial PIONEER 6, ha invece arruolato oltre 3000 pazienti con T2DM ed alto rischio cardiovascolare, randomizzati a semaglutide orale o placebo.2 Ancora una volta, semaglutide ha dimostrato la non inferiorità rispetto al placebo in termini di riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, ma soprattutto una riduzione del 51% della mortalità cardiovascolare. Lo studio SOUL ha invece coinvolto oltre 9.000 pazienti di età ≥50 anni con T2DM e malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata, malattia renale cronica o entrambe le condizioni.3 I partecipanti hanno ricevuto semaglutide orale 14 mg/die o placebo in aggiunta alla terapia standard. Dopo un follow-up mediano di 49,5 mesi, semaglutide ha ridotto il rischio di MACE del 14% rispetto al placebo, con un contestuale miglioramento dei parametri metabolici: perdita di peso medio di circa 3 kg e riduzioni significative di HbA1c.3 Un ulteriore elemento di rilievo riguarda l’effetto di semaglutide sulla progressione della malattia renale cronica. Il trial FLOW si è infatti focalizzato sui pazienti diabetici e con insufficienza renale: la semaglutide ha ridotto del 24% il rischio del composito di eventi renali clinicamente rilevanti, tra cui un declino sostenuto del filtrato glomerulare ≥50%, l’ingresso nello stadio terminale della malattia renale o la morte per cause renali.
Quali sono invece le principali evidenze a favore dell’impiego della semaglutide nell’Obesità?
Il programma STEP ha esplorato semaglutide in soggetti obesi non diabetici. In STEP-1, condotto su 1961 adulti, la perdita di peso media ha raggiunto il 14,9% in 68 settimane, con un miglioramento consistente della qualità di vita e dei parametri cardiometabolici.4 Il risultato più straordinario, tuttavia, proviene dal SELECT, uno studio condotto in oltre 17.600 soggetti con obesità e malattia cardiovascolare stabile ma senza T2DM. In un follow-up mediano di quasi 41 mesi, semaglutide ha ridotto i MACE del 20% rispetto al placebo.5 Questo dato è particolarmente rilevante perché dimostra che la riduzione del rischio cardiovascolare non richiede necessariamente il miglioramento della glicemia, ma può derivare dalla perdita di peso e dal miglioramento del profilo cardiometabolico.
Prof. Calabrò, quale è il ruolo di tirzepatide nel paziente diabetico?
Il programma SURPASS ha documentato con chiarezza l’elevata potenza metabolica di tirzepatide. Nel trial SURPASS-2, il dual-agonist, ai dosaggi di 5 mg, 10 mg o 15 mg, è stato confrontato con semaglutide 1 mg in quasi 1900 pazienti con T2DM trattati con metformina.6 Nel corso delle 40 settimane di follow-up, tirzepatide ha determinato riduzioni di HbA1c significativamente maggiore rispetto a semaglutide. Anche la perdita di peso ha dimostrato la superiorità del “dual agonist”, raggiungendo valori intorno ai 10–12 kg contro i 6–7 kg medi osservati con semaglutide.6
Più recentemente, lo studio cardiovascolare SURPASS-CVOT, condotto in oltre 13.000 pazienti con T2DM e malattia cardiovascolare aterosclerotica, ha dimostrato che tirzepatide è non inferiore a dulaglutide nella riduzione del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus, confermandone la sicurezza cardiovascolare in una popolazione ad alto rischio.
La tirzepatide nell’obesità ha dimostrato risultati ancora più impressionanti. Cosa ci può dire al riguardo?
Il trial SURMOUNT-1, che ha arruolato 2.539 adulti senza diabete ma con obesità o sovrappeso associato a comorbidità, ha rappresentato il primo studio su larga scala; i partecipanti sono stati assegnati a una delle tre dosi settimanali di tirzepatide (5, 10 o 15 mg) oppure a placebo e seguiti per 72 settimane. La riduzione di peso è stata impressionante: dal 15% con la dose più bassa fino a oltre il 20% con la dose massima.7 Accanto al calo ponderale, il trattamento ha determinato un miglioramento dei profili cardiometabolici, con riduzioni della pressione arteriosa sistolica, del colesterolo LDL, dei trigliceridi e di diversi marcatori infiammatori. L’elevata efficacia di tirzepatide nella gestione dell’obesità è stata ulteriormente confermata dal SURMOUNT-5, il primo vero confronto diretto con semaglutide in una popolazione di adulti non diabetici con obesità.8 In questo studio, che ha arruolato 670 partecipanti, la dose da 15 mg di tirzepatide ha indotto una riduzione media del peso corporeo pari al 20.2%, nettamente superiore al 13.7% ottenuto con semaglutide 2,4 mg (p<0.001).8 Oltre alla perdita di peso, tirzepatide ha mostrato un impatto più favorevole sulla circonferenza vita e sul profilo lipidico. È importante sottolineare, tuttavia, che SURMOUNT-5 non prevedeva come endpoint la valutazione degli eventi cardiovascolari, quindi il trial non consente di stabilire se la maggiore perdita di peso si traduca effettivamente in una riduzione del rischio cardiovascolare.
Quali sono i principali effetti collaterali di questi farmaci?
Il profilo di sicurezza di semaglutide e tirzepatide è coerente con la classe incretinica, con nausea e vomito più frequenti durante la titolazione iniziale. In SURMOUNT-5 tali eventi hanno causato meno interruzioni con tirzepatide, verosimilmente grazie all’agonismo GIP, che attenua i sintomi gastrointestinali.9 L’incidenza di colelitiasi risulta lievemente aumentata con entrambe le terapie, mentre non è emerso un incremento significativo del rischio di pancreatite acuta.
Come si sono espresse le linee guida internazionali riguardo all’impiego di questi due farmaci?
Le associazioni Americane ed Europee per il T2DM collocano i GLP-1RA con documentato beneficio cardiovascolare tra le terapie di prima linea nei pazienti con T2DM e malattia cardiovascolare o ad alto rischio cardiovascolare, indipendentemente dai valori di HbA1c.10,11 La priorità, in questo contesto, non è tanto il controllo glicemico quanto la prevenzione cardiovascolare. Le linee guida della Società Europea di Cardiologia per la gestione dei pazienti con sindrome coronarica cronica assegnano a semaglutide un ruolo centrale nella terapia del paziente con malattia coronarica in presenza di sovrappeso o obesità.12 Infine, le principali linee guida Internazionali per la gestione dell’obesità riconoscono semaglutide 2,4 mg e tirzepatide come farmaci di prima linea per il trattamento farmacologico dell’obesità cronica. 13,14
Prof. Calabrò, rispondendo alla domanda del Prof. Prati, possiamo in conclusione considerare semaglutide e tirzepatide come gemelli diversi?
Tirzepatide e semaglutide possono apparire come farmaci “gemelli”: entrambi somministrabili settimanalmente, in grado di ridurre in modo marcato peso corporeo e HbA1c e di migliorare il profilo cardiometabolico. Dietro questa somiglianza, però, si celano differenze sostanziali. Per il cardiologo, il messaggio è chiaro: semaglutide rimane la scelta più consolidata per ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con T2DM e obesità con malattia aterosclerotica, mentre tirzepatide è particolarmente indicata quando l’obiettivo clinico è una perdita ponderale massimale. Nel prossimo futuro, i risultati degli studi in corso chiariranno se i “gemelli diversi” convergeranno anche sugli esiti cardiovascolari.
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