Terapia farmacologica del paziente obeso: è solo una questione di perdita di grasso?

Lorenzo Scalia: Professore salve e benvenuto alla 43esima edizione di Conoscere e Curare il Cuore e la ringraziamo della sua relazione riguardante un hot topic per la cardiologia: perché oggi l’obesità viene considerata una delle principali sfide della medicina moderna?

Claudio Borghi: “L’obesità è una condizione cronica multifattoriale fortemente associata a un incremento del rischio cardiovascolare, metabolico e all’insorgenza di complicanze sistemiche. È strettamente associata a un incremento di morbilità e mortalità cardiovascolare, nonché alla genesi di cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco e diabete mellito tipo 2.

Storicamente, la gestione dell’obesità si basava su interventi volti a modifiche dello stile di vita e, in casi selezionati, sulla chirurgia bariatrica; le opzioni farmacologiche disponibili erano limitate e di modesta efficacia, spesso gravate da importanti effetti collaterali. Negli ultimi anni, tuttavia, la scoperta di farmaci innovativi ha determinato un cambio di paradigma nella gestione di questa condizione.”

Quali sono ad oggi le principali innovazioni farmacologiche nel trattamento dell’obesità?

“Negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi farmaci basati sulla modulazione dell’asse incretinico, in particolare gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli agonisti doppi dei recettori GIP e GLP-1.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 sono analoghi dell’ormone incretinico GLP-1 e sono caratterizzati da un’azione protratta che mima gli effetti di questo peptide endogeno sul metabolismo glucidico e sull’appetito. Molecole come liraglutide e semaglutide stimolano il senso di sazietà a livello del sistema nervoso centrale e rallentano lo svuotamento gastrico, favorendo una consistente riduzione dell’apporto calorico.

Nei trial clinici STEP dedicati al trattamento dell’obesità, semaglutide somministrata sottocute al dosaggio di 2.4 mg una volta a settimana ha indotto cali ponderali medi vicini al 15% del peso corporeo in 1-2 anni, risultati un tempo ottenibili solo con procedure chirurgiche.”

I nuovi farmaci sembrano avere effetti ancora più rilevanti con i dual agonisti GIP/GLP-1. Quali risultati hanno mostrato gli studi clinici?

“Tirzepatide è il capostipite di una nuova classe di farmaci ‘multi-agonisti incretinici’, attivi sia sul recettore GIP che sul recettore GLP-1. Questa doppia azione sinergica si traduce in effetti metabolici e anoressizzanti persino maggiori rispetto ai singoli agonisti GLP-1.

Nel trial SURMOUNT-1, condotto su adulti obesi senza diabete, tirzepatide sottocute al dosaggio di 15 mg settimanali ha indotto un calo ponderale medio del 20.9% in 72 settimane, contro il 3.1% del placebo. Anche dosaggi intermedi hanno prodotto perdite di peso vicine al 19-20%.

Un confronto diretto tra tirzepatide e semaglutide ha confermato la superiorità del dual-agonista: dopo 72 settimane di trattamento, i pazienti obesi senza diabete avevano perso in media il 20.2% del peso iniziale con tirzepatide rispetto al 13.7% con semaglutide.”

Oltre alla perdita di peso, quali benefici cardiovascolari emergono da questi trattamenti?

“Le evidenze più recenti indicano chiaramente che i benefici clinici degli agonisti GLP-1 e GIP/GLP-1 nel paziente obeso trascendono la sola perdita di massa grassa, coinvolgendo importanti effetti cardio e vasoprotettivi uniti a un miglioramento del profilo metabolico globale.

Il trial SELECT ha fornito la prova definitiva del beneficio cardiovascolare apportato dalla semaglutide: i pazienti trattati hanno ottenuto una riduzione significativa del 20% nel rischio di eventi cardiovascolari maggiori, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.

Nel complesso, i dati indicano che gli agonisti incretinici determinano una significativa riduzione del rischio di infarto miocardico e di mortalità totale, senza incrementi significativi di eventi avversi maggiori.”

Questi farmaci mostrano risultati promettenti anche nello scompenso cardiaco. Quali sono le evidenze disponibili?

“Nel trial STEP-HFpEF, che ha valutato semaglutide in pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata e obesità, il trattamento ha determinato un netto miglioramento dei sintomi e della qualità di vita. Il punteggio KCCQ-CSS è aumentato significativamente rispetto al placebo e si è osservato anche un miglioramento della capacità funzionale, con aumento della distanza percorsa al test del cammino di sei minuti.

Risultati analoghi sono stati confermati nel trial STEP-HFpEF DM nei pazienti con diabete.

Ulteriori conferme provengono dal trial SUMMIT, nel quale tirzepatide ha ridotto l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o peggioramento dello scompenso cardiaco, con un miglioramento dei parametri funzionali, della qualità di vita e dei marcatori infiammatori.”

Quali effetti metabolici aggiuntivi producono queste terapie oltre alla riduzione del peso?

“Oltre ai vantaggi in termini di peso e di eventi cardiovascolari, gli agonisti incretinici apportano miglioramenti significativi di numerosi parametri metabolici. Tra questi vi sono la riduzione dell’emoglobina glicata, il miglioramento della sensibilità insulinica e la riduzione della comparsa di diabete di nuova insorgenza nei soggetti con prediabete.

Queste terapie determinano anche una riduzione della pressione arteriosa e un miglioramento del profilo lipidico, con diminuzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL.

Un ulteriore aspetto di grande interesse riguarda l’effetto sull’infiammazione sistemica: nei trial clinici è stata osservata una riduzione significativa dei livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità e di altri marker infiammatori, suggerendo un miglioramento dello stato infiammatorio cronico tipico dell’obesità.”

Alla luce di queste evidenze, come cambia il ruolo della terapia farmacologica nella gestione dell’obesità?

“Le nuove terapie farmacologiche per l’obesità segnano l’inizio di una nuova era nella gestione del paziente con eccesso ponderale. Il loro effetto va oltre la semplice riduzione della massa adiposa: queste molecole migliorano in modo integrato il profilo metabolico, cardiovascolare e infiammatorio, offrendo benefici clinici prima impensabili.

L’evoluzione degli agonisti del GLP-1 e delle molecole multi-agoniste ridefinisce così l’obesità come una malattia cronica complessa, meritevole di un approccio terapeutico strutturato e personalizzato.

Le evidenze oggi disponibili indicano che il trattamento farmacologico dell’obesità non è più un intervento accessorio, ma un pilastro emergente della prevenzione cardiometabolica.”