La carenza marziale è molto comune nei pazienti con scompenso cardiaco e ridotta frazione di eiezione (SCrFE) ed è associata a ridotta capacità funzionale, scarsa qualità di vita, ricorrenza di ospedalizzazioni per SC e aumentata mortalità cardiovascolare, indipendentemente dalla presenza di anemia. La supplementazione con ferrocarbossimaltoso (FCM) endovena ha dimostrato in diversi trial multicentrici e randomizzati un effetto benefico in termini di miglioramento dei sintomi, della capacità di esercizio e di riduzione delle ospedalizzazioni per SC (1-4) ed è pertanto raccomandata in classe IIa dalle recenti linee guida europee per il trattamento dei pazienti con SC (5).

I meccanismi responsabili di tali effetti benefici della supplementazione di ferro non sono del tutto chiari e sono stati in parte attribuiti a un miglioramento della bioenergetica del miocardiocita e delle cellule muscolari scheletriche, in quanto il ferro è un elemento essenziale per una corretta funzione mitocondriale. D’altro canto, il ferro è anche un cofattore fondamentale degli enzimi anti-ossidativi coinvolti nei processi di rimodellamento e infatti modelli animali hanno dimostrato che la carenza marziale si associa a un progressivo rimodellamento cardiaco. Infine, il deficit di ferro è stato associato a un ridotto incremento della contrattilità cardiaca in risposta all’aumento della frequenza cardiaca  (FC), sia in modelli animali che nell’uomo (6-7) .

Recentemente, Martens P e coll (8) hanno pubblicato su European Heart Journal  il loro lavoro in cui hanno testato l’ipotesi che l’effetto benefico della correzione della deficienza marziale nei pazienti con SCrFE sia mediato dall’induzione di un rimodellamento inverso e dall’incremento della contrattilità cardiaca durante l’esercizio fisico, attraverso il ripristino della fisiologica relazione positiva tra contrattilità e FC.

Per testare questa ipotesi, gli autori hanno studiato 75 pazienti che, nonostante fossero stati trattati con  le massime dosi tollerate dei farmaci raccomandati dalle linee guida per il trattamento dello SCrFE e avessero ricevuto una terapia di resincronizzazione cardiaca (con pacing biventricolare  >98%), presentavano ancora una FE <45% e una NYHA >II. Tutti i pazienti avevano una carenza marziale definita come: ferritina <100ng/ml o  saturazione della transferrina <20% (in presenza di ferritina tra 100 e 300 ng/ml).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1, in doppio cieco, a ricevere una dose (calcolata in base al peso corporeo) di FCM ev (37 pazienti) o il placebo (38 pazienti) . A 3 mesi sono stati calcolati la variazione della FE (end-point primario) e dei volumi telediastolico e telestolico (end-point secondari), utilizzando  l’ecocardiografia 3D. Per studiare la relazione tra FC e contrattilità miocardica, gli autori hanno utilizzato un indice non invasivo, ossia il cardiac contractility index (CCI, calcolato dividendo la PA sistolica per il volume telesistolico indicizzato) alla FC di 70, 90 e 110 bpm, mediante la riprogrammazione del pacing biventricolare. La pendenza del CCI alle 3 FC riflette la relazione tra frequenza cardiaca e contrattilità, ossia una pendenza positiva indica un incremento della contrattilità e una pendenza negativa indica un declino della contrattilità.

I due gruppi di pazienti erano ben bilanciati tra loro per età, genere, gravità ed eziologia dello SC, parametri di rimodellamento, FE basale (34+7% vs 33+8%, p=0.041) e terapie concomitanti. A 3 mesi, la variazione di FE era significativamente maggiore nel gruppo trattato con FCM (+4,22%; 95%IC +3,05%-+5,38%) rispetto al gruppo placebo (-0,23%; 95%IC -1,44-+0,97%, p< 0.001). Analogamente le variazioni del volume telestolico (ma non del telediastolico) erano maggiori nel gruppo FCM che nel placebo (-9,72 ml, 95%IC -13,5-5,93 ml vs -1,83 ml, 95%IC -5,7-2,1 ml, p<0.001). Di base entrambi i gruppi presentavano un’anomala relazione tra contrattilità e FC, caratterizzata da un declino del CCI con l’incremento della FC. Nei pazienti trattati con FCM si assisteva ad un’inversione della pendenza della curva con un incremento del CCI all’aumentare della frequenza di pacing biventricolare.

Considerazioni.

Lo studio di Martens P e coll appare particolarmente interessante perché testa, seppure su un numero limitato di pazienti, un’ipotesi molto intrigante ed originale, dimostrando come la correzione della carenza marziale possa essere un’arma ulteriore per ottenere il rimodellamento inverso, aumentare la contrattilità cardiaca e conseguentemente migliorare la capacità funzionale, la qualità di vita e la prognosi nei pazienti con SCrFE.

Uno degli aspetti più interessanti dello studio è quello di aver valutato una popolazione poco studiata, ossia quella dei pazienti non-responders o scarsamente responders alla resincronizzazione cardiaca. Questa scelta ha consentito di eliminare possibili variabili confondenti perché esclude che l’effetto sul rimodellamento e sulla contrattilità sia attribuibile a concomitanti trattamenti farmacologici e non, permettendo così di individuare nella supplementazione di ferro un ulteriore meccanismo responsabile del miglioramento dei parametri di rimodellamento e della performance cardiaca. Questa osservazione è in linea con la precedente osservazione di una ridotta risposta alla resincronizzazione nei pazienti con carenza marziale (9).

I risultati di Martens P e coll inoltre richiamano ancora una volta l’attenzione sulla necessità di cercare e di trattare la carenza marziale che, per quanto comune, è spesso ignorata e non trattata nei pazienti con SCrFE. In particolare, questo studio suggerisce che la supplementazione precoce con FCM, prima di un trattamento di resincronizzazione, potrebbe essere utile a massimizzare il risultato di questa terapia, aumentando la percentuale di responders.

Infine, l’osservazione che l’effetto benefico del FCM sia indipendente dalla concomitante presenza di anemia (Hb < o > di 12g/dl) e di severa riduzione della FE (< o >35%) conferma l’indicazione dei precedenti trial a trattare la carenza marziale in tutti i pazienti che ne siano affetti.

REFERENCES

1. Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, and AFFIRM-AHF investigators. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2020; 396:1895-1904. Erratum in: Lancet. 2021; 398:1964.

• Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009; 36:2436-48.

• Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, and CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J. 2015; 36:657-68. 

• van Veldhuisen DJ, Ponikowski P, van der Meer P, Metra M, Böhm M, Doletsky A, Voors AA, Macdougall IC, Anker SD, Roubert B, Zakin L, Cohen-Solal A; EFFECT-HF Investigators. Effect of Ferric Carboxymaltose on Exercise Capacity in Patients With Chronic Heart Failure and Iron Deficiency. Circulation. 2017; 136:1374-1383.

• McDonagh TA, Metra M, Adamo M, and ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021; 42:3599-3726. Erratum in: Eur Heart J. 2021.

• Haddad S, Wang Y, Galy B, et al. Iron-regulatory proteins secure iron availability in cardiomyocytes to prevent heart failure. Eur Heart J. 2017;38:362-372.

• Martens P, Verbrugge FH, Nijst P, Dupont M, Mullens W. Limited contractile reserve contributes to poor peak exercise capacity in iron-deficient heart failure. Eur J Heart Fail. 2018;20:806-808. 

• Martens P, Dupont M, Dauw J, Nijst P, Herbots L, Dendale P, Vandervoort P, Bruckers L, Tang WHW, Mullens W. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on cardiac reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy-the IRON-CRT trial. Eur Heart J. 2021; 42:4905-4914.

• Lacour P, Dang PL, Morris DA, et al. The effect of iron deficiency on cardiac resynchronization therapy: results from the RIDE-CRT Study. ESC Heart Fail. 2020;7:1072-1084.