“Oggi, la TAVI è diventato lo standard di cura in pazienti inoperabili e ad alto o intermedio rischio chirurgico. Recentemente, diversi studi hanno dimostrato la non inferiorità o la superiorità della TAVI rispetto alla chirurgia in pazienti a basso rischio, quindi viene eseguita sempre più in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, prima di un’ampia estensione delle indicazioni della TAVI a pazienti più giovani e a basso rischio, è necessario affrontare diverse sfide, come la durata della valvola. Aspettiamo i risultati dei trial in corso.”

Prof.Tamburino la TAVI (impianto di valvola aortica transcatetere) rappresenta una valida alternativa all’intervento di sostituzione valvolare aortica nei pazienti con stenosi valvolare aortica sintomatica. Perché e in chi preferirla all’intervento di chirurgia tradizionale?

Negli anni ’80, l’idea di TAVI è emersa dall’osservazione dei limiti della valvuloplastica aortica con palloncino (BAV) per il trattamento della stenosi aortica (SA) grave negli adulti. L’intuizione era stata la combinazione di uno stent espandibile con palloncino con un’elevata forza radiale che venisse espanso all’interno della valvola nativa per prevenire la restenosi e una struttura valvolare inserita all’interno dello stent per imitare la funzione della valvola nativa, utilizzando tecniche di cateterizzazione mini-invasiva. Dopo il primo impianto di valvola percutanea umana in posizione polmonare da parte di Bonhoeffer in un ragazzo di 12 anni nel 2000 , nel 2002 Cribier ha eseguito la prima TAVI umana attraverso un approccio trans-settale in un maschio di 57 anni con SA grave, shock cardiogeno e frazione di eiezione ventricolare sinistra del 12%. Nel 2004 Cribier ha riportato la prima serie di casi di questa nuova tecnica in pazienti con SA calcifica allo stadio terminale, non suscettibile di sostituzione chirurgica della valvola aortica (SAVR), dimostrandone la fattibilità.

Quindi parliamo di una popolazione di pazienti a rischio elevato non candidabile ad intervento chirurgico?

Lo studio PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves) è stato il primo studio comparativo prospettico randomizzato tra TAVI e la terapia medica e chirurgica tradizionale. L’endpoint primario era la mortalità per tutte le cause a 1 anno. I pazienti sono stati arruolati e divisi in due bracci di trattamento:

• Il primo braccio (coorte B), di circa 350 pazienti inoperabili, che confronta terapia medica ottimizzata e BAV rispetto a TAVI in pazienti con controindicazione assoluta alla chirurgia della valvola aortica.
• Il secondo braccio (coorte A), di circa 700 pazienti, analizza l’equivalenza in termini di non inferiorità tra TAVI e SAVR in pazienti chirurgici ad alto rischio (punteggio STS> 10%).

Il dispositivo impiantato era la valvola Edwards SAPIEN di prima generazione (Edwards Lifesciences, Inc., Irvine, CA, USA) tramite approccio transfemorale e transapicale. I risultati della coorte B hanno mostrato che la TAVI può migliorare la sopravvivenza rispetto al trattamento convenzionale. Al follow-up di 30 giorni, l’ictus e gli eventi vascolari maggiori erano più alti nel gruppo TAVI, ma statisticamente significativi solo per gli eventi vascolari maggiori (p <0,001). Tuttavia, a 1 anno, l’incidenza di morte per qualsiasi causa è stata del 30,7% nel gruppo TAVI, rispetto al 50,7% nel gruppo in terapia standard (p <0,001). Questi risultati sono stati confermati al follow-up di 2 anni. A 5 anni, 42 (86%) dei 49 sopravvissuti nel gruppo TAVI presentavano sintomi di classe NYHA 1 o 2 rispetto a 3 su 5 (60%) nel gruppo di trattamento standard. L’ecocardiografia dopo TAVI ha mostrato un beneficio emodinamico durevole, senza evidenza di deterioramento strutturale della valvola.

I dati sulla coorte A hanno portato alla conclusione che TAVI non è inferiore a SAVR nei pazienti ad alto rischio (mortalità a 30 giorni, 3,4% vs 6,5%, p = 0,07; mortalità a 1 anno, 24,2% vs 26,8%; p = 0,44). A 2 anni di follow-up, i due trattamenti erano simili per quanto riguarda la mortalità (33,9% vs. 35,0% p = 0,78), riduzione dei sintomi e miglioramento dell’emodinamica valvolare, ma il rigurgito paravalvolare era più frequente dopo TAVI ed era associato a aumento della mortalità tardiva. Nel 2015 sono stati pubblicati i dati sul follow-up a 5 anni: il rischio di morte era del 67,8% nel gruppo TAVI rispetto al 62,4% nel gruppo SAVR (p = 0,76). Nessun deterioramento strutturale della valvola che richiede la sostituzione chirurgica della valvola è stato registrato in entrambi i gruppi. Rigurgito aortico moderato o grave si è verificato in 40 (14%) di 280 pazienti nel gruppo TAVI e 2 (1%) su 228 nel gruppo SAVR (p <0,0001) con un aumento del rischio di mortalità a 5 anni nel gruppo TAVI (72,4% per rigurgito aortico moderato o grave vs 56,6% per quelli con rigurgito aortico lieve o inferiore; p = 0,003).

Il CoreValve High-Risk Study era uno studio randomizzato che confrontava TAVI con una bioprotesi valvolare aortica transcatetere autoespandibile (Medtronic CoreValve) con SAVR in pazienti con SA grave e un aumentato rischio di morte durante l’intervento chirurgico. Un totale di 795 pazienti è stato randomizzato in 45 centri negli Stati Uniti. Il tasso di morte per qualsiasi causa a 1 anno è stato significativamente inferiore nel gruppo TAVI rispetto al gruppo chirurgico (14,2% vs 19,1%), con una riduzione assoluta del rischio del 4,9%. Le percentuali di eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari maggiori erano inferiori nel gruppo TAVI e non vi era aumento del rischio di ictus. Nel 2018 sono stati pubblicati i dati sul follow-up a 5 anni: il rischio di morte e ictus maggiore era, rispettivamente, del 55,3% e del 12,3% per TAVI e del 55,4% e del 13,2% per SAVR. Non è stata osservata alcuna trombosi valvolare clinica. L’assenza di un grave deterioramento strutturale della valvola (SVD) è stata del 99,2% per TAVI e del 98,3% per SAVR (p = 0,32), e la libertà dal reintervento valvolare è stata del 97,0% per TAVI e del 98,9% per SAVR (p = 0,04). Un pacemaker permanente è stato impiantato nel 33,0% di TAVI e nel 19,8% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico a 5 anni (p <0,001).

Grazie Professore ci sono evidenze a favore della TAVI anche in pazienti a rischio più basso?

 Lo studio PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves) 2 ha confrontato la TAVI con sistema valvolare SAPIEN XT (Edwards Lifesciences) con la chirurgia convenzionale in pazienti con stenosi aortica sintomatica grave e a rischio intermedio di intervento chirurgico . L’end-point primario era un composto non gerarchico di morte per qualsiasi causa o ictus disabilitante a 2 anni. Sono stati arruolati 2032 pazienti a rischio intermedio con stenosi aortica grave. I pazienti sono stati divisi in due diverse coorti, in base alla via di accesso (TF o transtoracica) e sono stati quindi assegnati in modo casuale (in un rapporto 1: 1) a sottoporsi a TAVI o sostituzione chirurgica della valvola aortica.

Il tasso di morte per qualsiasi causa o ictus invalidante a 2 anni era simile nel gruppo TAVI e chirurgico (P = 0,001 per non inferiorità). A 2 anni, il tasso di eventi era del 19,3% nel gruppo TAVI e del 21,1% nel gruppo chirurgico (rapporto di rischio nel gruppo TAVI, 0,89; intervallo di confidenza al 95%, da 0,73 a 1,09; P = 0,25). Nella coorte con accesso TF, TAVI ha determinato un tasso di morte o ictus disabilitante inferiore rispetto alla chirurgia (rapporto di rischio 0,79; intervallo di confidenza 95%, 0,62-1,00; P = 0,05), mentre nella coorte di accesso transtoracico i risultati erano simili in i due gruppi. Anche i risultati rispetto ai singoli componenti dell’endpoint primario, morte o ictus, sono stati simili nei due gruppi (morte: 16,7% nel gruppo TAVI vs 18,0% nel gruppo chirurgico; ictus disabilitante: 6,2% il gruppo TAVI vs 6,4% nel gruppo chirurgico). La TAVI ha anche determinato tassi più bassi di danno renale acuto, sanguinamento grave e fibrillazione atriale di nuova insorgenza; la chirurgia ha determinato un minor numero di complicanze vascolari maggiori e un minor rigurgito aortico paravalvolare. In conclusione, lo studio PARTNER 2 ha rilevato che nei pazienti a rischio intermedio con stenosi aortica sintomatica grave, la sostituzione chirurgica e transcatetere della valvola erano simili rispetto all’endpoint primario di morte o ictus disabilitante nel follow up a 2 anni e una riduzione simile dei sintomi cardiaci.

Lo studio SURTAVI (Surgical Replacement and Transcatheter Aortic Valve Implantation) è uno studio clinico multinazionale, randomizzato, di non inferiorità progettato per confrontare la sicurezza e l’efficacia di TAVI, utilizzando bioprotesi autoespandibili e la chirurgia in pazienti con stenosi aortica grave sintomatica a rischio chirurgico intermedio. L’end-point primario era un composto di morte per qualsiasi causa o ictus invalidante a 2 anni. Un totale di 1746 pazienti è stato sottoposto a randomizzazione. A 2 anni, l’incidenza stimata dell’endpoint primario era del 12,6% nel gruppo TAVI e del 14,0% nel gruppo chirurgico. La chirurgia era associata a tassi più elevati di danno renale acuto, fibrillazione atriale e necessità di trasfusione, mentre TAVI presentava tassi più elevati di rigurgito aortico residuo, complicazioni vascolari maggiori e necessità di impianto di pacemaker. TAVI ha determinato gradienti medi inferiori e aree della valvola aortica più ampie rispetto alla chirurgia, ma un numero maggiore di pazienti ha mostrato un rigurgito paravalvolare residuo moderato o grave a 1 anno (5,3% nel gruppo TAVI vs 0,6% nel gruppo chirurgico). Il deterioramento della valvola strutturale a 2 anni non si è verificato in nessuno dei due gruppi. I sintomi cardiaci e la qualità della vita sono migliorati significativamente nei due gruppi rispetto al basale e il miglioramento è persistito per tutti i 2 anni del periodo di follow-up. In conclusione, lo studio SURTAVI ha dimostrato che TAVI è un’alternativa non inferiore alla chirurgia rispetto alla morte per qualsiasi causa o ictus invalidante a 2 anni.

In conclusione, sebbene un confronto tra due diversi studi clinici randomizzati comporti rischi intrinseci, sia lo studio PARTNER 2A che lo studio SURTAVI hanno raggiunto i loro endpoint di non inferiorità di morte per qualsiasi causa o ictus disabilitante nelle popolazioni a rischio intermedio.

 E nel paziente a basso rischio?

Recentemente sono stati pubblicati i dati di due nuovi importanti studi che dimostrano il ruolo di TAVI nei pazienti a basso rischio. Questi studi aumentano la possibilità che l’uso di TAVI venga approvato in questi pazienti.

Il PARTNER 3 era uno studio multicentrico che ha randomizzato pazienti con stenosi aortica grave e basso rischio chirurgico a TAVI con posizionamento TF di una valvola espandibile con palloncino di terza generazione o a sostituzione chirurgica della valvola aortica standard. L’endpoint primario era un composito di morte per qualsiasi causa, ictus o riospedalizzazione a 1 anno dopo la procedura. Questi pazienti erano più giovani (età media, 73 anni), in prevalenza di sesso maschile (69,3%) e avevano punteggi STS-PROM inferiori (punteggio medio, 1,9%) e meno comorbidità rispetto ai pazienti arruolati nei precedenti studi randomizzati sulla TAVI. La TAVI si è dimostrata superiore alla chirurgia per quanto riguarda l’endpoint composito primario di morte per qualsiasi causa, ictus o riospedalizzazione a 1 anno dopo la procedura. Inoltre, i pazienti sottoposti a TAVI hanno avuto una durata di ospedalizzazione significativamente più breve e un tasso inferiore di fibrillazione atriale di nuova insorgenza a 30 giorni. La limitazione più importante dello studio PARTNER è nel breve follow up (solo 1 anno) dopo la procedura e non affrontano il problema del deterioramento strutturale della valvola a lungo termine.

Lo studio EVOLUT LOW RISK è uno studio randomizzato di non inferiorità in cui TAVI, con una bioprotesi sopra-anulare autoespandibile, è stata confrontata con la sostituzione chirurgica della valvola aortica in pazienti a basso rischio chirurgico con stenosi aortica grave. L’endpoint primario di sicurezza ed efficacia era un composto di morte per qualsiasi causa o ictus invalidante a 24 mesi dopo la procedura. Un totale di 1468 pazienti è stato assegnato in modo casuale a sottoporsi a TAVI o intervento chirurgico (734). L’età media dei pazienti era di 74 anni, tutti i pazienti erano a basso rischio chirurgico e il 34,9% erano donne. I risultati hanno mostrato che tra i pazienti ritenuti a basso rischio di morte per intervento chirurgico, TAVI con una bioprotesi sopra-anulare autoespandibile non era inferiore alla chirurgia rispetto al rischio di ictus invalidante o morte a 24 mesi dopo la procedura. Inoltre, è stato associato a una minore incidenza di fibrillazione atriale, danno renale acuto, eventi emorragici e ictus disabilitante rispetto alla chirurgia, ma con una maggiore incidenza di utilizzo di pacemaker permanenti e rigurgito aortico.

Nello studio NOTION (Nordic Aortic Valve Intervention), i pazienti “all-comers” con stenosi aortica grave e minor rischio chirurgico di mortalità sono stati randomizzati 1: 1 a TAVI (139) o intervento chirurgico (135). Lo scopo di questo studio era confrontare la durata delle valvole aortiche transcatetere e bioprotesiche chirurgiche utilizzando criteri standardizzati. A 6 anni, i tassi di morte secondo le curve di Kaplan-Meier per qualsiasi causa erano simili per i pazienti TAVI (42,5%) e chirurgici (37,7%) (log-rank p = 0,58). Non c’erano differenze significative tra pazienti chirurgici e TAVI per disfunzione valvolare bioprotesica (BVD), mentre c’era un maggiore deterioramento strutturale della valvola (SVD) di grado moderato/severo nel  gruppo sottoposto a chirurgia rispetto alla TAVI (24,0% vs 4,8%; p <0,001 ).

Quindi TAVI per tutti?

Prima di un’ampia estensione delle indicazioni della TAVI a pazienti più giovani e a basso rischio, è necessario affrontare diverse sfide, come la durata della valvola. Aspettiamo i risultati dei trial in corso.