Il Finerenone, il nuovo antagonista non steroideo dei recettori per i mineralcorticoidi è sicuro, ben tollerato ed efficace anche nello scompenso cardiaco nei pazienti con insufficienza renale e diabete.

Queste le conclusioni dei un interessante sottostudio del trial FIDELIO-DKD condotto da Filippatos G e coll e pubblicato recentemente su European Journal of Herat Failure.

In recenti trial clinici come l’EMPEROR PRESERVED ed il PARAGON HF, diabete mellito e insufficienza renale cronica si associano, con percentuali variabili tra il 40 e 50% , allo scompenso cardiaco; la presenza contemporanea o singola di entrambi peggiora in maniera significativa la prognosi.

Gli antagonisti steroidei per i mineral-corticoidi tra cui lo spironolattore e l’eplerenone sono fortemente raccomandati dalle linee guida nello scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta.

Molto meno robuste sono le evidenze nello SC a frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta.

Spesso la presenza concomitante di insufficienza renale o il peggioramento della stessa in corso di terapia con antialdosteronici ne limita l’impiego.

Lo studio FIDELIO-DKD è un trial multicentrico randomizzato in doppio cieco in cui è stato testato il Finerenone in una popolazione di pazienti diabetici e con insufficienza renale in grado di tollerare nella fase di run in dosaggi adeguati di ACE-I o sartani in assenza di significativo rialzo del potassio.

Erano esclusi dal trial pazienti con storia di SC a frazione di eiezione depressa sintomatici (classe NYHA 2-4) per la concomitante terapia con antagonisti recettoriali dell’aldosterone steroidei; erano inclusi tutti gli altri pazienti con storia di SC e precisamente quelli con frazione di eiezione ridotta ma asintomatici (classe funzionale NYHA 1) e quelli con frazione di eiezione lievemente depressa o preservata.

Sono stati arruolati pazienti con GFR superiore a 25 ml/min/1,73m2 con micro o macroalbuminuria espressa dal rapporto albumina-creatinina.

Obiettivi dello studio erano sia cardiaci che renali tra cui la mortalità per cause cardiovascolari, ricoveri per scompenso cardiaco, infarto miocardico non fatale o stroke non fatale (end point cardiaco composito), la mortalità per cause renali, il deterioramento della eGFR superiore o uguale al 40%, il ricorso a dialisi (end point composto renale).

Nei pazienti con insufficienza renale cronica e diabete di tipo 2, il trattamento con finerenone ha comportato minori rischi di progressione dell’insufficienza renale ed eventi cardiovascolari rispetto al placebo

Nella presente sotto analisi la popolazione di 5674 è stata suddivisa in base alla presenza o meno in anamnesi di scompenso cardiaco.

In circa 476 pazienti era presente una anamnesi positiva per SC di questi 195 sono stati randomizzati a finerenone e 241 a placebo.

I pazienti con storia di scompenso cardiaco erano prevalentemente di sesso femminile, con un maggiore indice di massa corporea e valori più elevati di circonferenza vita, una maggiore frequenza di fibrillazione atriale o malattie cardiovascolari, fenotipo molto simile a quello dei pazienti con SC a frazione di eiezione preservata.

Purtroppo non è stata effettuata una accurata e sistematica raccolta dei valori di frazione di eiezione e dei livelli di peptidi natriuretici.

I pazienti con storia di insufficienza cardiaca avevano maggiori probabilità di ricevere diuretici dell’ansa, beta-bloccanti, ACE-inibitori, statine o insulina, ma era meno probabile che ricevessero ARB o inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 al basale. Nessun paziente assumeva sacubitril/valsartan al basale.

Il follow up medio dello studio è stato di 2,6 anni.

Il finerenone ha ridotto in maniera significativa rispetto a placebo gli end-point cardiovascolari e renali; in particolare ha ridotto di circa il 15% in termini relativi il rischio di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, infarto e stroke non fatali [HR 0.86 (95% CI 0.73–1.02) P = 0.0781].

Questo beneficio si è mantenuto consistente e addirittura più pronunciato nel sottogruppo di pazienti con scompenso cardiaco con una riduzione del 27% (HR 0.73; 95% CI 0.50–1.06) degli eventi cardiovascolari maggiori.

Anche le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco risultavano sensibilmente ridotte  nel braccio di trattamento rispetto a placebo (HR 0.65; 95% CI 0.39–1.09).

Anche per quanto riguarda la riduzione dell’end point composito renale nei pazienti trattati con finerenone si è osservato un chiaro e consistente vantaggio rispetto a placebo sia nella popolazione con (HR 0.79; 95% CI 0.52–1.20)  e  senza (HR 0.83; 95% CI 0.73–0.94) SC.

Non sono state registrate significative differenze relativamente agli eventi avversi; tuttavia nella popolazione trattata con Finerenone si è registrata una incidenza più elevata di iperpotassiemia indipendentemente o meno dalla presenza di SC.

Considerazioni

Questa analisi secondaria prespecificata dello studio FIDELIO-DKD, ha dimostrato l’efficacia del finerenone 2 anche in presenza di SC, insufficienza renale e diabete tipo2 in termini di esiti cardiovascolari e renali.  Questo nuovo antagonista recettoriale non steroideo dell’aldosterone ha determinato, rispetto al placebo un miglioramento sia dell’outcome composito cardiovascolare (morte cardiovascolare, ospedalizzazione per SC, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) sia di quello composito renale (insufficienza renale, una diminuzione sostenuta di almeno il 40% dell’eGFR rispetto al basale per un periodo di almeno 4 settimane, o morte renale) in pazienti con e senza una storia di insufficienza cardiaca ed in corso di terapia ottimizzata con inibitori  del sistema renina-angiotensina (RAS). Inoltre, il finerenone è stato ben tollerato rispetto al placebo indipendentemente dalla  storia di insufficienza cardiaca.

Lo studio nonostante le limitazioni, è molto interessante perché fornisce informazioni su una popolazione molto complessa e cioè quella con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata o lievemente ridotta, diabete mellito ed insufficienza renale anche severa; una popolazione spesso difficile da trattare.

Se i dati venissero confermati su più ampia popolazione si avrebbe a disposizione un altro farmaco efficace per il trattamento di una popolazione molto complessa di pazienti con SC.

Caratteristica che rende interessante il farmaco è quella di poter essere utilizzato anche in presenza di funzione renale compromessa che spesso rappresenta una controindicazione o una forte limitazione all’utilizzo degli antagonisti recettoriali dell’aldosterone.

L’aumentato rischio di iperpotassiemia non rappresenterebbe un limite di utilizzo anche per la sempre maggiore diffusione di farmaci o resine in grado di controllarne i livelli.

I limiti principali dello studio sono rappresentati dal fatto che  si tratta di un’ analisi secondaria anche se prespecificata; la numerosità del campione è scarsa per cui gli intervalli di confidenza sono ampi e non si raggiunge (anche se di poco) la significatività statistica; non sono disponibili per tutti i pazienti dati della frazione di eiezione e del BNP e pertanto la definizione di scompenso cardiaco potrebbe essere arbitraria o comunque non sempre precisa; i pazienti sintomatici (classe NYHA 2-4) con scompenso cardiaco a frazione ridotta sono stati esclusi dallo studio per cui i risultati non sono applicabili a questa popolazione.

Rimane tuttavia l’interesse per uno studio in grado di generare ipotesi per futuri trial in pazienti con scompenso cardiaco tra cui il FINEARTS-HF che sta arruolando pazienti con SC e frazione di eiezione uguale o superiore al 40%.

Bibliografia consigliata

• Filippatos G ,Pitt B, Agarwal R, Farmakis D, Ruilope MR, Rossing P et al. Finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes with and without heart failure: a prespecified subgroup analysis of the FIDELIO-DKD trial. European Journal of Heart Failure (2022) 24, 996–1005
• Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope L, Rossing P, et al.; FIDELIO-DKD Investigators. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383:2219–29.
• ClinicalTrials.gov. Study to Evaluate the Efficacy (Effect on Disease) and Safety of Finerenone on morbidity (Events Indicating Disease Worsening) and Mortality (Death Rate) in Participants with Heart Failure and Left Ventricular Ejection Fraction (Proportion of Blood Expelled Per Heart Stroke) Greater or Equal to 40% (FINEARTS-HF). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04435626. (Accessed 20 April 2021).
• Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, et al. 2021 Update to the 2017 ACC expert consensus decision pathway for optimization of heart failure treatment: answers to 10 pivotal issues about heart failure with reduced ejection fraction: a report of the American College of Cardiology Solution set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;77: 772–810.