Il colpo di reni della digitale (digitoxina): lo studio DIGIT-HF

Lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (HFrEF) è una patologia cronica grave che, nonostante i notevoli progressi terapeutici degli ultimi decenni (ARNI, beta-bloccanti, MRA, SGLT2i), continua a determinare elevati tassi di ospedalizzazione e mortalità. Dopo quasi trent’anni dall’ultimo grande studio randomizzato (DIG trial, 1997), il trial DIGIT-HF pubblicato nel 2025 ha rivalutato il ruolo della digitossina – un glicoside digitalico meno utilizzato rispetto alla digossina – in pazienti trattati con la terapia ottimale moderna. I risultati hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint combinato morte da ogni causa + ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0.82, p=0.03), senza aumento di tossicità o aritmie gravi. Questo dato ha riaperto il dibattito sul possibile reinserimento dei glicosidi digitalici come terapia aggiuntiva (“quinta linea”) in contesti selezionati, soprattutto per il loro basso costo e per il profilo farmacocinetico favorevole della digitossina rispetto alla digossina.

Francesco Cava: Buongiorno Dr. Gavazzi. Grazie per il tempo che ci dedica. Può raccontarci in poche parole perché la digitale, dopo essere stata per decenni il cardine del trattamento dello scompenso cardiaco, è progressivamente scomparsa dall’uso clinico quotidiano?

Antonello Gavazzi: Buongiorno, la digitale è stata per oltre un secolo il principale farmaco disponibile per lo scompenso. Con l’arrivo, a partire dagli anni ’90, di ACE-inibitori, beta-bloccanti, spironolattone e poi ARNI e SGLT2i, l’approccio è cambiato radicalmente: si è passati da una strategia inotropa a una neuro-ormonale protettiva. Il DIG trial del 1997 non aveva dimostrato beneficio sulla mortalità e questo, unito al timore di tossicità e aritmie, ha progressivamente marginalizzato la classe. Negli ultimi anni la digossina è stata percepita quasi come un farmaco “tossicologico” piuttosto che terapeutico.

Il DIGIT-HF è il primo grande RCT dopo il DIG. Qual era l’obiettivo principale e quali sono stati i risultati più rilevanti?

L’obiettivo era valutare se la digitossina, aggiunta alla terapia ottimale moderna, potesse ancora portare beneficio. Sono stati arruolati 1.240 pazienti con HFrEF (FE media 28%), quasi tutti in quadrupla terapia (beta-bloccante + RASI/ARNI + MRA; circa il 20% già con SGLT2i). L’endpoint primario – morte o prima ospedalizzazione per scompenso – si è ridotto del 18% (HR 0.82, IC 95% 0.69-0.98, p=0.03), con NNT di 22 a 36 mesi. Importante: non c’è stato aumento di morte improvvisa né di tossicità clinicamente rilevante (eventi avversi seri simili al placebo).

Perché è stata scelta proprio la digitossina e non la digossina, che è molto più diffusa?

La digitossina ha emivita lunga (5-7 giorni), eliminazione prevalentemente epatica, legame proteico elevato e livelli plasmatici molto stabili. Questo riduce drasticamente le oscillazioni e il rischio di tossicità, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, che sono la maggioranza negli stadi avanzati di scompenso. La digossina, al contrario, è molto più dipendente dalla clearance renale e richiede monitoraggio frequente. DIGIT-HF dimostra che, con la molecola giusta e dosaggi mirati, si può ottenere un profilo di sicurezza eccellente.

In che tipo di pazienti il beneficio sembra più marcato?

Nei sottogruppi pre-specificati si vede un effetto più evidente nei pazienti con scompenso più avanzato, pressione sistolica <120 mmHg, frequenza cardiaca ≥75 bpm e, in modo interessante, anche nei pazienti con fibrillazione atriale. Sono proprio le situazioni in cui spesso fatichiamo a titolare al massimo beta-bloccanti, ARNI o altri farmaci per ipotensione o bradicardia. In questi casi la digitossina può offrire un piccolo supporto inotropo e una modulazione simpatica senza peggiorare l’emodinamica.

Le linee guida attuali classificano i digitalici come Classe IIb. Crede che dopo DIGIT-HF cambieranno?

È probabile. Il trial fornisce l’unica evidenza contemporanea in era di quadrupla terapia. Credo che si possa ragionevolmente aspettarsi un upgrade a Classe IIa per la riduzione delle ospedalizzazioni, almeno in pazienti selezionati (ipotensione, FC elevata, FA non ottimamente controllata). Rimarrà comunque una terapia di nicchia, non universale, e la prudenza resterà alta perché il margine statistico è stato stretto e lo studio ha arruolato solo il 56% del campione pianificato.

Una domanda pratica: la digitossina è disponibile ovunque?

No. È commercializzata in alcuni paesi europei centrali (Germania, Austria, Svizzera, Italia), ma non negli Stati Uniti né in molti altri paesi. Questo limita la traslazione diretta dei risultati. Per questo sarà fondamentale aspettare i risultati del trial DECISION, che sta valutando la digossina a basse dosi in contesto moderno.

In conclusione, quale messaggio principale vorrebbe lasciare ai cardiologi che leggono questa intervista?

La digitale non è un farmaco del passato. DIGIT-HF dimostra che, con la molecola appropriata (digitossina), dosaggi corretti e monitoraggio mirato, può ancora aggiungere un beneficio clinico misurabile anche su una terapia ottimale di ultima generazione, senza aumentare i rischi. In un’epoca di farmaci molto efficaci ma costosi, riscoprire un principio attivo economico, sicuro se usato bene e potenzialmente utile in sottogruppi difficili da trattare rappresenta un’opportunità importante. Non è la rivoluzione, ma è un tassello che arricchisce la nostra cassetta degli attrezzi.

La ringraziamo moltissimo, Dott.  Gavazzi, per questa intervista chiara e approfondita. Buona continuazione del suo lavoro.