L’infezione da Covid19 è caratterizzata da un ampio spettro di presentazioni cliniche, la polmonite con insufficienza respiratoria acuta è la manifestazione più grave e necessita spesso di intubazione orotracheale e ventilazione meccanica. Il danno polmonare acuto si manifesta radiologicamente con immagini “a vetro smerigliato”, istologicamente con un quadro di sindrome da distress respiratorio acuto” (ARDS), caratterizzato da un esteso danno alveolare con emorragia, edema e depositi di fibrina ¹. Questo quadro non è specifico perché caratterizza diverse polmoniti virali.

Ad oggi non sono disponibili studi istologici dettagliati di pazienti deceduti per polmoniti da Covid 19; il lavoro di Ackermann e colleghi rappresenta quindi uno spunto originale per studiare l’eziologia del danno endoteliale e comprendere l’aumentata letalità rispetto ad altri virus influenzali ².

Gli autori hanno esaminato i polmoni di 7 pazienti deceduti per insufficienza respiratoria acuta causata da SARS-CoV-2 e li hanno confrontati con un campione di 7 pazienti deceduti per polmonite durante la pandemia del 2009 da virus influenzale H1N1. Questi dati sono stati poi messi a confronto con un campione di 10 polmoni sani, simile per sesso ed età.

I polmoni sono stati studiati con tecniche di immunoistochimica, tomografia micro-computerizzata, con microscopio a scansione elettronica, con tecniche di “corrosion casting” e misurazione diretta dell’espressione genica.

Risultati:

I pazienti del Gruppo Covid19 avevano un esteso danno alveolare, caratterizzato da necrosi delle cellule alveolari epiteliali, iperplasia degli pneumociti di tipo II e deposito di fibrina inter-alveolare.

Il pattern di infiammazione dei pazienti H1N1 era in parte sovrapponibile, caratterizzato da un danno alveolare diffuso con abbondante edema interstiziale.

L’analisi immunoistochimica ha mostrato un’aumentata espressione dell’enzima ACE 2 , presente seppur in misura minore nei pazienti con polmonite da virus influenzali ma assente nei campioni sani.

E’ stata inoltre eseguita un’analisi su 249 geni codificanti per proteine infiammatorie e sono emerse alcune analogie tra i due gruppi, sebbene i pazienti affetti da SARS-CoV-2 condividano l’espressione di molti geni legati all’infiammazione, in 79 geni è emersa un’ aumentata regolazione.

Per quanto riguarda invece l’analisi delle strutture vascolari, è emerso che, sebbene fossero presenti depositi di fibrina nei capillari alveolari di entrambi i gruppi, i pazienti con polmonite da Covid19 avevano una tendenza 9 volte superiore di sviluppare microtrombi rispetto al gruppo con polmonite influenzale (numero di trombi per cm² di area luminale vascolare 159±73 e 16±16, rispettivamente P = 0.002). Questi reperti istologici sono stati inoltre analizzati con 3D microTC che ha mostrato in entrambi i campioni un’ occlusione quasi totale dei vasi polmonari pre e post capillari.

Interessanti sono i dati emersi riguardo l’angiogenesi. I polmoni dei pazienti Covid19 sono infatti caratterizzati da un’anomala vascolarizzazione. L’analisi al microscopio elettronico ha mostrato la presenza di danno endoteliale con presenza di particelle virali intracellulari. La presenza di angiogenesi con intussuscezione è risultata significativamente aumentata rispetto ai pazienti con influenza (60.7±11.8 elementi per campo vs 22.5±6.9; P<0.001) o rispetto ai polmoni sani di controllo (2.1±0.6; P<0.001). Inoltre, valutando il fenomeno angiogenetico in funzione della durata di ospedalizzazione, è emerso che questo aumentava significativamente con l’aumentare dei tempi di ricovero (P<0.001).

Considerazioni:

La polmonite da Covid 19 e quella da virus influenzale condividono alcune caratteristiche morfologiche e molecolari.

Entrambi i quadri clinici sono caratterizzati da un esteso danno alveolare ed infiltrazione linfocitaria perivascolare, che sono di frequente riscontro nelle sindromi da distress respiratorio; a livello vascolare però sono emersi alcuni elementi che caratterizzano esclusivamente i pazienti con insufficienza respiratoria da virus Sars-Cov-2:

• Il danno endoteliale diffuso, con rottura delle membrane cellulari e riscontro di particelle virali intracellulari
• Diffusa trombosi intravascolare con microangiopatia ed occlusione dei capillari alveolari
• Aumento del tasso di angiogenesi per intussuscezione (che coinvolge la divisione del lume di un vaso già esistente).

Si tratterebbe quindi di un virus respiratorio che causa una patologia vascolare. Il danno endoteliale provocato dall’infezione giustifica, secondo gli autori, la disfunzione multiorgano che spesso complica il quadro clinico nei pazienti affetti da Covid19.

Un dato che ha sorpreso gli autori stessi è l’aumentato livello di angiogenesi per intussuscezione, riportato nei pazienti del gruppo Covid19. Nel quadro di ARDS l’ipossia costituisce lo stimolo per il processo angiogenetico, ma nei pazienti con patologia polmonare da Covid19, l’aumento dell’infiammazione endoteliale e della trombosi, associato ad una diversa upregolazione dei geni che codificano i processi di angiogenesi,  potrebbe giocare un ruolo nel promuovere il meccanismo di intussuscezione a livello vascolare.

Ci sono diversi limiti in questo studio, legati prevalentemente al campione molto ridotto ed al fatto che i polmoni autoptici si trovino in fasi diverse della malattia. Questa eterogeneità temporale impedisce un corretto confronto tra i due gruppi.

Come commentato da Hariri L. nell’editoriale di questo lavoro³ questi dati non sono utili per un confronto diretto tra la ARDS causata da virus Sars-Cov-2 e H1N1 ma forniscono un importante contributo per la comprensione del meccanismo patobiologico del danno vascolare da virus Sars-Cov-2 e di conseguenza sono utili per l’ottimizzazione del trattamento.

Bibliografia

1. Katzenstein ALA, Bloor CM, Leibow AA. Diffuse alveolar damage: the role of oxygen, shock, and related factors. A review. Am J Pathol. 1976;85(1):210-228.
2. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020:NEJMoa2015432.
3. Hariri L, Hardin CC. Covid-19, Angiogenesis, and ARDS Endotypes. N Engl J Med. 2020:NEJMe2018629.